近期，在美國心臟病學會雜志（JACC）期刊上發(fā)表了一篇名為《CYP2C19 Genotype Prevalence and Association With Recurrent Myocardial Infarction in British–South Asians Treated With Clopidogrel》的文章，該文指出CYP2C19慢代謝者接受氯吡格雷治療后，復發(fā)心肌梗死（即心梗）的風險明顯增加；在缺乏藥物基因組學（PGx）檢測的情況下，選擇非依賴CYP2C19酶的抗血小板藥物對孟加拉國和巴基斯坦裔人群更有利，而基于藥物基因組學的抗血小板治療方案有望改善孟加拉國和巴基斯坦裔人群的心肌梗死的臨床管理和預后。
觀點
■ 本研究認為在給急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者開氯吡格雷處方前應(yīng)進行常規(guī)的藥物基因組學檢測。
■ 在南亞人群中，高發(fā)生率的CYP2C19功能喪失（Loss-of-Function，LOF）的基因多態(tài)性與復發(fā)性心肌梗死風險增加有關(guān)。
■ 在為患者開氯吡格雷處方之前進行藥物基因組學檢測，可以減少不同人之間健康待遇不平等的情況，同時也能夠提升患者的醫(yī)療護理質(zhì)量。
■ 為了讓全世界的人類都能平等地受益于藥物基因組學，需要大家全身心地投入其中，開處方者（如醫(yī)生）和患者之間需要建立起適當?shù)臏贤ǚ绞胶蛿?shù)據(jù)管理方法。
研究背景
CYP2C19是一種細胞色素P450家族代謝酶，能夠?qū)⒙冗粮窭祝o活性前體藥物）氧化成活性代謝產(chǎn)物，而編碼該酶的CYP2C19基因具有高度多態(tài)性，其中三個關(guān)鍵的單核苷酸多態(tài)性（SNP）被稱為*2、*3和*17。*2（c.681G>A）和*3（c.636G>A）均會導致終止密碼子提前出現(xiàn)，因此會產(chǎn)生一個截短且無功能的蛋白質(zhì)。*17（c.-806C>T）是位于啟動子區(qū)域的變異，能夠增加酶的表達和活性，從而賦予其增強的功能，導致活性代謝產(chǎn)物的增加。
氯吡格雷是一種P2Y12抑制劑型抗血小板藥物，被批準用于治療ACS、中風和外周血管疾病。在使用氯吡格雷時，CYP2C19慢代謝者（poor metabolizers, PMs）和中間代謝者（intermediate metabolizer, IMs）會面臨較高的復發(fā)性心血管事件風險；而CYP2C19快代謝者（rapid metabolizer, RMs）或超快代謝者（ultra-rapid metabolizer, UMs）則可能面臨較高的出血風險。盡管歐洲心臟病學會和各國指南主張在ACS中使用非依賴CYP2C19酶的P2Y12拮抗劑，但因氯吡格雷臨床試驗顯示其療效更佳，仍被廣泛使用。
南亞人口占世界人口的近25%，占英國人口的9%，但關(guān)于CYP2C19基因SNP分布及其與臨床療效關(guān)系的研究并未納入南亞人群。
研究目的
本研究旨在評估英國-南亞人群中常見的CYP2C19基因多態(tài)性的發(fā)生率，并將代謝類型與接受氯吡格雷治療個體的復發(fā)性心肌梗死風險進行關(guān)聯(lián)。
研究方法
研究隊列為孟加拉裔和巴基斯坦裔英國人群的基因與健康（Genes & Health）隊列（共44396名），通過隊列數(shù)據(jù)對CYP2C19二倍型進行評估。在研究中考慮已知的心血管病風險因素、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、年齡、性別和人群分層等因素，采用多變量Logistic回歸分析的方法來推斷CYP2C19代謝類型與復發(fā)性心肌梗死之間的關(guān)聯(lián)。
研究結(jié)果
在整個研究隊列中，CYP2C19中間代謝或慢代謝者的比例高達57%，至少都攜帶1個功能喪失的CYP2C19等位基因。有13%的慢代謝者攜帶2個功能喪失的CYP2C19等位基因，這個比例高于之前研究過的歐洲人群（2.4%）和中/南亞人群（8.2%）。該隊列被診斷為急性心肌梗死的個體中，有69%都接受了氯吡格雷的治療。其中慢代謝者更容易出現(xiàn)復發(fā)性心肌梗死（P=0.019）。詳見下圖。
研究結(jié)論
在具有心血管病高風險的南亞人群中，基因決定的氯吡格雷激活受損率較高。氯吡格雷的CYP2C19代謝不良與復發(fā)性心肌梗死的風險增加有關(guān)。根據(jù)實際數(shù)據(jù)顯示，氯吡格雷的開處方率較高，而在南亞人群中，由于CYP2C19慢代謝者的比例較高，這對患者的治療非常不利。因此，基于藥物基因組學的抗血小板治療方法有潛力改善孟加拉國和巴基斯坦裔人群的心肌梗死的臨床管理和預后。高質(zhì)量的衛(wèi)生經(jīng)濟學研究表明，這種方法是可行的。
在沒有藥物基因組學（PGx）檢測的情況下，對孟加拉國和巴基斯坦裔人群開處方時，選擇非依賴CYP2C19酶的抗血小板藥物可能會在較大程度上帶來益處。
安智因推出了氯吡格雷個體化用藥基因檢測項目，檢測內(nèi)容如下：
檢測內(nèi)容：
適用人群：
■ 需要服用氯吡格雷進行治療的患者；
■ 通過氯吡格雷治療效果不理想或病情控制不穩(wěn)定的患者；
■ 有藥物不良反應(yīng)史或家族成員中有藥物不良反應(yīng)的人群。
樣本類型：
外周血，2mL（EDTA抗凝管）；或口腔拭子。
參考文獻
Emma F. Magavern, Benjamin Jacobs, Helen Warren, et.al. CYP2C19 Genotype Prevalence and Association With Recurrent Myocardial Infarction in British–South Asians Treated With Clopidogrel, JACC: Advances, 2023, 100573.
往期回顧
美國FAERS數(shù)據(jù)庫中2012年至2017年批準的心血管疾病藥物不良反應(yīng)報告的藥物安全研究
