近日，在《European Journal of Human Genetics》上發表了一篇題為“Genetic testing for mitochondrial disease: the United Kingdom best practice guidelines”的文章。原發性線粒體疾病是一組以氧化磷酸化受損為特征的神經代謝障礙，其診斷具有挑戰性。文章主要展示了疑似線粒體疾病患者轉診中推薦的分子遺傳檢測算法的流程圖，及常見診斷轉診的線粒體DNA檢測和對疑似線粒體疾病的先證者的核基因檢測等，為線粒體疾病的基因檢測提供了實踐指導。
目前已知有350個以上的核基因和線粒體DNA（mtDNA）變異可導致線粒體疾病，這些基因導致疾病包含所有可能的遺傳模式，并因線粒體基因組的多拷貝異質性使線粒體疾病的致病因素進一步復雜化。隨著檢測技術的進步，特別是下一代測序技術的發展，推動了診斷實踐的轉變，從“活組織檢查優先”轉向對血液和/或尿液DNA的全基因組分析。因此，需要為線粒體基因檢測提供實踐指導。英國的臨床科學家組成的工作組制定了指導方針，總結了目前推薦用于分析疑似線粒體疾病患者的線粒體DNA和核編碼基因檢測的技術和方法，并概述了用于診斷、親屬篩查和包括產前診斷在內的生殖選擇的基因檢測戰略。重要的是，其中包括對最常見轉診原因的mtDNA檢測最低水平的建議，以及關于適當轉診的指導和分析核線粒體基因時最少的基因信息。最后，討論了結果報告的變異解釋和建議，特別側重于解釋和報告線粒體DNA變異的挑戰。
作為向“基因組學優先”診斷方法過渡的結果，mtDNA檢測通常在診斷路徑的早期通過分析血液和/或尿液DNA進行，如算法所述（圖1）。然而，重要的是要注意，肌肉仍然是檢測某些mtDNA變異和大規模mtDNA重排的首選樣本類型；因此，如果血液/尿液分析不能確定遺傳診斷，可能需要進行肌肉活檢。
圖1. 線粒體疾病患者的基因檢測策略概述。
注：圖上半部分：采集血樣檢測。策略一是一種更有針對性的方法，可能適用于常規轉診或存在平行檢測障礙的情況。策略二是一個更快速、更徹底、但更昂貴的檢測策略，適用于常規和臨床緊急情況，如危重癥兒科患者。在采用策略二時，如果資源允許，建議同時檢測mtDNA和核DNA；如果需要進行順序檢測，考慮降低成本和周轉時間，可以優先進行mtDNA檢測。
圖下半部分：接受肌肉活檢。由于肌肉活檢不再廣泛用于一線診斷，如果血液DNA的基因檢測無法確定病因或不確定，則通常采用該途徑。
表1為最常見的診斷轉診原因提供了適當靶向mtDNA檢測最低水平的建議，以及可能需要的更廣泛檢測的指導。表2總結了與核相關的線粒體疾病，并為單基因檢測（包括單基因內常見致病變異篩查）和panel檢測的適當轉診提供了指導；該表還包括關于panel檢測的最少基因信息。對于一些具有特征表型的可治療的常見相關疾病，當存在常見的奠基者突變，和/或生化證據表明特定基因存在缺陷時，特異性單基因檢測仍然是一種有價值的簡單快速的一線檢測。
表1. 常見診斷轉診的線粒體DNA檢測
表2. 對疑似線粒體疾病的先證者的核基因檢測
參考文獻
Bains S, Neves R, Bos JM, Giudicessi JR, MacIntyre C, Ackerman MJ. Phenotypes of Overdiagnosed Long QT Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2023 Feb 7; 81(5): 477-486.
關于線粒體疾病的檢測，安智因生物可提供全外顯子組檢測和/或線粒體基因組檢測：
· 全外顯子組檢測
檢測包括但不限于涉及心血管、腎臟、神經、肌肉、骨骼、內分泌、血液、免疫、皮膚、視力、聽力等系統的至少十二大類3000余種單基因遺傳病相關的致病基因。
· 線粒體基因組檢測
檢測人類線粒體基因組37個基因及D-loop區。
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