真相起源
2013年，X先生突然感到胸痛。到醫(yī)院檢查后，發(fā)現(xiàn)自己不幸得了梗阻性肥厚型心肌病（HCM），在醫(yī)院進行手術(shù)后，術(shù)后恢復(fù)良好。
但X先生卻不是家中唯一的患者。他的二位叔叔和一位姑姑均先后被診斷為HCM，而且已經(jīng)去世的父親生前也是一名HCM患者。得知如此明確家族史后，醫(yī)生告訴X先生，他們家的HCM很可能是遺傳的，應(yīng)該進行基因檢測找下遺傳病因。果然如醫(yī)生所料，通過遺傳性心肌病基因組合檢測，發(fā)現(xiàn)X先生攜帶一個與HCM相關(guān)的MYH7基因上的明確致病變異。
而且通過對其家中所有健在的親屬都進行這個致病變異的篩查，發(fā)現(xiàn)所有HCM患者果然都攜帶這個變異。終于，X先生家多人患病的原因找到了。
MYH7基因和HCM小科普
MYH7基因編碼肌球蛋白7，該蛋白是心肌肌球蛋白β（或慢型）重鏈，也是肌節(jié)粗肌絲的主要成分，在心肌收縮中起重要作用。主要表達于正常人的心室中，同時也在骨骼肌組織中有表達。該蛋白與心肌肌球蛋白的α（或快型）重鏈之間組成比例的改變與心肌的收縮速度相關(guān)。
MYH7基因上的變異與1型肥厚型心肌病（Cardiomyopathy, hypertrophic, 1, OMIM_192600）相關(guān)，為常染色體顯性遺傳。肥厚型心肌病的特征為不明原因的心室壁肥厚，伴有舒張功能下降，常累及室間隔，心室腔變小。其發(fā)病率約為1/500，多為常染色體顯性遺傳，但也存在其他遺傳方式。該病具有明顯的家族聚集性和臨床異質(zhì)性。大多數(shù)患者無癥狀或輕微癥狀，但均可呈現(xiàn)舒張功能異常。猝死可能是無癥狀個體的首發(fā)臨床表現(xiàn)。常見臨床癥狀包括：呼吸困難、心絞痛、暈厥、疲乏感、心悸、心律失常等。
真相破解之旅
通常情況下，HCM呈現(xiàn)常染色體顯性遺傳，也就是說每名患者的后代有50%的概率遺傳致病變異而同樣患病。就像圖1中展示的，X先生（Ⅲ-3）家族中基本每代都有患者，且男女皆有可能患病（Ⅱ-3，Ⅱ-5，Ⅱ-4）。而后代不患病的概率也是50%，比如X先生的母親（Ⅱ-1）和哥哥（Ⅲ-1），都體健而且不攜帶家族遺傳的致病變異。
HCM的發(fā)病時間、嚴(yán)重程度因人而異，有人兒童期就出現(xiàn)相關(guān)癥狀，有人卻可能終生都不發(fā)生改變。但總的來說，年紀(jì)越大越有可能表現(xiàn)出完整的癥狀。即使有人暫時沒有胸悶氣短等難受的感覺，心臟也可能已經(jīng)發(fā)生了病變，只是還不夠明顯到讓人難受而已。而X先生的姐姐（Ⅲ-2）及8歲的兒子（Ⅳ-1）此前一直不覺得自己有病，但致病變異篩查卻發(fā)現(xiàn)這兩人都攜帶這個家族遺傳的HCM致病變異，所以今后發(fā)生HCM的可能性非常大。醫(yī)生建議應(yīng)該盡早做個心臟超聲檢查，看看心臟是否發(fā)生了改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)姐姐（Ⅲ-2）的心臟竟然真的已經(jīng)開始出現(xiàn)HCM相關(guān)的肥厚表現(xiàn)（室間隔最厚處14 mm，高于一般成人的上限13 mm），雖然姐姐還有沒有任何明顯不適。而X先生目前僅8歲兒子（Ⅳ-1）心臟超聲暫時正常，很可能還沒到發(fā)病年紀(jì)。
圖1. 家系圖
基于真相之上的有效建議
按照《2020 AHA/ACC Guideline for the Diagnosis and Treatment of Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines》指南，像X先生兒子這樣的“基因型陽性，表型陰性”的個體（指攜帶致病或可能致病的基因突變，但暫時無癥狀且無影像學(xué)提示心室肥厚的個體），應(yīng)根據(jù)年齡和臨床表現(xiàn)的變化，定期（兒童和青少年每1~2 年，成人每3~5 年）進行系統(tǒng)的臨床評估、心電圖和心臟影像學(xué)檢查。
因此，醫(yī)生先給姐姐（Ⅲ-2）開了藥物，爭取把病情控制住；同時建議X先生的兒子（Ⅳ-1）定期回來醫(yī)院進行超聲心動圖的檢查，或者一旦感覺到心臟不舒服就立刻到醫(yī)院進行超聲心動圖的檢查，以便能夠像姐姐（Ⅲ-2）一樣早點發(fā)現(xiàn)心臟改變，早點用藥延緩疾病發(fā)生。
圖2. 肥厚型心肌病相關(guān)指南
揭秘“真病”還是“心病”？
X先生還有一名堂弟（Ⅲ-5）（HCM叔叔的兒子），因為個人原因沒能趕上HCM致病變異篩查，便一直擔(dān)心自己也可能會得HCM。尤其是最近加班后總感覺自己胸悶氣短，且站久后出現(xiàn)下肢浮腫的癥狀，堂弟（Ⅲ-5）便覺得自己的表現(xiàn)和自己HCM父親心衰時候的下肢水腫很像，所以還自行服用了父親的常用藥倍他樂克，但感覺癥狀也沒有好轉(zhuǎn)。于是更加堅定自己可能也得了HCM。但在醫(yī)院做了心臟所有相關(guān)的心電圖、超聲心動圖以及心肺運動試驗后，醫(yī)生卻告知堂弟（Ⅲ-5）他只有左房略微有點增大，其他都正常，暫時不能認為是HCM，也不需要服藥，應(yīng)該調(diào)整更為健康的生活方式，減少熬夜，再觀察看看。但堂弟仍然不放心，覺得自己可能只是暫時未發(fā)病。考慮到家族史的情況，醫(yī)生建議可進行家族遺傳性的HCM致病變異篩查，看看是否攜帶，再進一步評估是否存在家族性HCM風(fēng)險。經(jīng)過忐忑的2天后，堂弟（Ⅲ-5）終于拿到了結(jié)果，發(fā)現(xiàn)自己并不攜帶這個致病變異，所以將來發(fā)生HCM的概率很小。按照HCM相關(guān)指南（圖2），他并不需要定期到醫(yī)院進行隨訪，正常體檢即可。這下，X先生的堂弟才終于放下心來，并立刻停止了服藥，胸悶的感覺也似乎消失了。感謝基因檢測，終于幫助自己確定了一切感覺都是“心病”，而非“真病”。
遺傳性心血管病基因檢測
根據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2020》數(shù)據(jù)顯示，心血管病是我國人群的首位死亡原因，其中，心血管病死亡占農(nóng)村總死亡原因的46.66%，而占城市總死亡原因的43.81%。
心血管病主要包括高血壓、冠心病、心肌病、心力衰竭、先天性心臟病等。它們的發(fā)病原因尚不完全明確，但與遺傳因素相關(guān)。例如，約60％的成年HCM患者可檢測到明確的致病基因突變。
安智因推出的一系列遺傳性心血管病產(chǎn)品（下圖），通過高通量測序技術(shù)，可以對多種遺傳性心血管疾病進行基因檢測，并可以讓患者根據(jù)病情選擇合適的檢測組合。基因檢測通過分析相關(guān)基因是否發(fā)生突變，不僅可以幫助鑒別診斷，也可以在一定程度上指導(dǎo)臨床治療，還可以通過一代測序技術(shù)對直系親屬的相關(guān)位點進行檢測，幫助鑒別出家族中其他有患病風(fēng)險的高危親屬，真正幫助患者及其家人實現(xiàn)早診斷、早治療，最大程度地降低疾病帶來的危害；同時還可以指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育，降低后代再患病的風(fēng)險。
參考文獻
1. Ommen SR, Mital S, Burke MA, et al. 2020 AHA/ACC Guideline for the Diagnosis and Treatment of Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation, 2020, 142(25): e558-e631.
2. 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會精準(zhǔn)心血管病學(xué)學(xué)組等. 單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南. 中華心血管病雜志, 2019, 47(3): 175-196.
3. 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會等. 中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南. 中華心血管病雜志, 2017, 45(12): 1015-1032.
關(guān)于肥厚型心肌病及相關(guān)內(nèi)容的更多介紹，如下：
《美國人類遺傳學(xué)雜志的最新研究——兒童心肌病的遺傳結(jié)構(gòu)》
《AHA/ACC肥厚型心肌病的診斷和治療指南2020年更新》
