近日，《J Am Coll Cardiol》上發表了題為“Molecular Aspects of Lifestyle and Environmental Effects in Patients With Diabetes: JACC Focus Seminar”的綜述，旨在強調2型糖尿病（T2D）是涉及多種器官系統和生物過程的代謝功能障礙的結果。通過代謝組學、蛋白質組學和轉錄組學的技術，以及最近對腸道微生物組的評估，強調了糖尿病患者的復雜性，為精確的風險分型、干預反應和潛在的新療法提供了途徑。此外，環境因素（如活動、飲食、藥物治療）對分子表征各個領域的影響已變得突出，有助于更好地理解其在預防中的作用。 背景介紹 T2D是長期高血糖、胰島素抵抗（IR）和胰腺β細胞衰竭的臨床后果。不同的潛在機制有助于T2D的發病機制，包括營養感應和毒性、β細胞功能障礙和炎癥等。盡管存在公認的生活方式和環境風險因素，但這些疾病與最終導致T2D的潛在致病過程之間的關系在個體間存在高度差異，對預測T2D和相關心血管并發癥具有挑戰性。 代謝組學 與較高水平的支鏈氨基酸（BCAAs）相關的遺傳變異（包括調控支鏈酮酸脫氫酶復合物的幾種變異）與未來的T2D風險相關。除了BCAAs代謝，通過大型人體研究中循環代謝物的分析，還發現了與T2D發展相關的多種其他代謝途徑（見中心插圖），包括BCAA-相關代謝物（谷氨酸，α-酮戊二酸，β-氨基異丁酸，短鏈酰基鳥嘌呤）以及T2D風險的非典型途徑（如嘌呤代謝和一氧化氮代謝）。最后，在胰島素抵抗（IR）和T2D風險較高的個體中發現了脂質代謝異常。人類代謝組學在發現新生物學方面的一個獨特優勢是能夠表征102到103種循環分析物（其中一些具有未知的治療效果），測量其與表型和遺傳途徑的關聯，并提供一些關于因果關系和機制的推斷。 蛋白質組學 與T2D相關的蛋白的識別為預防和治療提供了多個靶點，將T2D與下游心血管疾病（CVD）風險聯系起來。炎癥信號分子已被發現與T2D風險有關，包括白細胞介素（IL）-6（一種與胰島素受體信號中斷和肥胖增加有關的脂肪因子）、循環IL-18（參與干擾素-γ的合成）和IL-1受體拮抗劑（參與IL-1b反應的反調節）。在大型隊列研究中，纖溶酶原激活物抑制劑-1和組織纖溶酶原激活物（兩者都涉及心血管風險）也與T2D有關。除了炎癥的核心蛋白質外，典型的代謝激素似乎也與T2D和CVD有關：低水平的脂聯素已被證實與T2D和下游CVD有關。胎球蛋白A和抵抗素與胰島素抵抗或糖尿病有關。直接影響這些蛋白質信號傳導或通過“抗炎”生活方式間接影響其水平的干預也與降低T2D或CVD風險有關。蛋白生物標志物領域的早期研究成果為將蛋白質組學與其他表型和組學方法相結合分析T2D病理生理學提供了重要的基礎。 轉錄組學 T2D的中樞機制直接或間接地調節許多組織的轉錄，包括營養感應和炎癥途徑。人類基因表達的研究對于闡明轉錄對T2D的影響至關重要。對人類皮下和內臟脂肪組織基因表達的分析表明，基因表達的改變是T2D發病的重要原因，包括相對于內臟脂肪的瘦素、脂肪蛋白酶和脂聯素。對人體循環T2D的研究顯示了一致的結果，基因表達上調代表了代謝和炎癥途徑。 腸道微生物組 腸道微生物組在人體代謝、營養物質的吸收和分解、腸道屏障功能和免疫調節中發揮著至關重要的作用。人類研究進一步確定了腸道微生物組與T2D、肥胖和代謝紊亂之間的關聯，數百項主要相關研究記錄了這些關聯（見中心插圖）。盡管結果各不相同，但總體而言，微生物類群的高多樣性、基因豐富度和穩定的“功能核心”（攜帶宿主生物學功能核心基因的微生物物種）確定了更健康的腸道微生物組。雖然普遍的微生物多樣性是健康微生物組的標志，但微生物特異性代謝可能在T2D發病機制中發揮獨特的機制作用。微生物組衍生的代謝物也與T2D有關。 中心插圖 2型糖尿病風險增加的分子特征 注：通過分析腸道微生物組特征和代謝產物、蛋白質和轉錄物的循環水平，可以檢測與糖尿病發病機制相關的生理功能障礙的分子指紋。這些分子變化反映了上游遺傳因素和個人特定暴露（飲食、生活方式和環境因素）的共同影響。 BAIBA=β-氨基異丁酸；DMGV=二甲基胍基戊酸；IGFBP-2=胰島素樣生長因子結合蛋白-2；IL=白細胞介素；NF-κB=核因子κB；PAI-1=纖溶酶原激活物抑制劑-1；T2D=2型糖尿病；SCFA=短鏈脂肪酸；TNF=腫瘤壞死因子。 分子生物標志物臨床轉化面臨的挑戰 盡管疾病易感性的“分子”生物標志物作為T2D風險評估和改良的潛在生物標志物有著良好的結果（見中心插圖），但仍有幾個重要問題需要驗證（見表1）。首先，建立這些標志物的能力，以改善標準危險因素以外的臨床風險分層是至關重要的。此外，隨著發現生物標志物的高通量技術和數據集成統計方法的發展，研究人員將能夠評估包含多層分子信息（如代謝物、轉錄物、蛋白質）的多標志物評分的預測能力。 表1 分子生物標志物臨床轉化面臨的挑戰 小結 在人類研究中，快速查詢與T2D病理生物學相關的遺傳、宏基因組、轉錄組、蛋白質組和代謝標志物的能力，使研究人員對T2D發病機制和潛在的治療靶點有了前所未有的了解。隨著越來越多的基于人群的努力，基因組學、“深層”表型和非靶向生物標志物發現方法的整合，可能有助于發現與T2D潛在相關的途徑。這些技術在代謝干預（包括精確的飲食方法）、隨機臨床治療試驗（如SGLT2抑制）和高危人群中的應用，可能進一步識別對風險評估和機制重要的途徑和生物標志物。最終，利用人類研究的獨特資源和深入的機制研究的科學合作可能會引入關于CVD和T2D風險的新思維方式，從而影響個人護理。 參考文獻 Nayor M, Shah SH, Murthy V, et al. Molecular Aspects of Lifestyle and Environmental Effects in Patients With Diabetes: JACC Focus Seminar. J Am Coll Cardiol. 2021 Aug 3; 78(5): 481-495. 更多相關內容的介紹，詳見： 《Nature新綜述——改進風險預測研究中多基因評分的報告標準》 《Nature子刊最新研究——常見的遺傳變異和可改變的危險因素是肥厚型心肌病易感性和表達性的基礎》
