注：圖片來自網絡
案例背景：
小糖糖（化名），一個10歲的小女孩，去年出現發熱、便血等癥狀，去醫院就診，醫生建議做個腸鏡，結果發現大量息肉，臨床考慮到小糖糖的年紀太小，可能與遺傳因素相關，建議通過基因檢測來幫助診斷。由于臨床醫生不確定具體的疾病，建議小糖糖的父母選擇比較全面的全外顯子組測序（WES），經過檢測，發現小糖糖攜帶了一個PTEN的致病突變，主要與PTEN錯構瘤腫瘤綜合征（PHTS）相關，一種惡性腫瘤。
惡性腫瘤，也就是癌癥，對于一個10歲的小女孩以及她的家人來說，是一個沉重的打擊。但值得慶幸的是，找到了致病的原因！！！
那到底什么是PTEN錯構瘤腫瘤綜合征（PHTS）呢？
PTEN錯構瘤腫瘤綜合征（PHTS）主要由PTEN基因的胚系突變引起的。該疾病以常染色體顯性方式遺傳（見圖1），如果雙親中存在PTEN致病性變異，那么就有50%的概率遺傳給后代。但基因檢測結果顯示，小糖糖的父母并沒有攜帶小糖糖的PTEN致病性變異，因此小糖糖攜帶的變異屬于新發變異（即父母不攜帶，而孩子攜帶的變異），而小糖糖如果成年結婚后，有50%的概率會將該變異遺傳給她的孩子。
圖1 常染色體顯性遺傳示意圖
PHTS是一種多樣化的多系統疾病，包括Cowden綜合征（CS）、Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征（BRRS）以及PTEN相關變形桿菌綜合征（PS）。其中患CS的個體通常在20多歲時出現大頭畸形、毛根鞘瘤或乳頭狀丘疹等癥狀，患甲狀腺、乳腺、腎臟和子宮內膜的良性和惡性腫瘤風險很高；BRRS的臨床表現通常為大頭畸形、腸道錯構瘤性息肉病、脂肪瘤等；PS主要以先天性畸形和多組織錯構瘤過度生長，以及結締組織痣、表皮痣和骨質增生等為臨床特征。美國國立生物技術信息中心（NCBI）上發布的關于《PTEN錯構瘤腫瘤綜合征》顯示，通過分子遺傳學的方法檢測PTEN致病突變在PHTS的診斷中起到重要作用。
根據歐洲罕見遺傳腫瘤風險綜合征網（ERN GENTURIS, European Reference Network-GENTURIS）發布的《PTEN錯構瘤腫瘤綜合征患者的癌癥監測指南》，患有PHTS的個體患乳腺癌、甲狀腺癌、腎癌、子宮內膜癌、結直腸癌和黑色素瘤的風險會大大增加，并對PHTS患者的發病年齡及終生腫瘤風險進行了評估（見表1）。
表1 PHTS患者終生預期腫瘤風險的評估
PHTS如何預防和治療呢？
抵抗疾病的最有效方式就是健康的飲食方式和規律的生活作息，以此提高自身免疫力，同時更要了解自己及家族成員的疾病風險，進行定期體檢和癌癥篩查。
PHTS是比較罕見的，其臨床診斷依賴于臨床體征和癥狀，并需要通過基因檢測做最終鑒定。美國國立生物技術信息中心（NCBI）上發布的關于《PTEN錯構瘤腫瘤綜合征》的最新數據顯示，如果父母雙方均未發現PTEN致病變異，除了可能是新發變異，還有一種可能就是從嵌合體父母那里繼承了致病性變異（注：父母白細胞DNA檢測無法檢測到所有體細胞嵌合體）。
如果您有和小糖糖類似的情況，或者有遺傳性腫瘤家族史，都可以考慮進行基因檢測！具體選擇哪種檢測還需根據臨床指征來決定。若臨床有考慮到腫瘤的風險，可以先進行遺傳性腫瘤基因檢測；若臨床沒有具體的方向，也可以選擇更全面的全外顯子組基因檢測或全基因組基因檢測。對于攜帶致病或可能致病性變異的個體，患癌風險大大增高，需要根據年齡進行初步評估和持續監測，重點是增加癌癥監測，做到早發現、早預防、早治療。《PTEN錯構瘤腫瘤綜合征患者的癌癥監測指南》中也給出了不同時期針對不同疾病的監測方案（見表2）。
表2 PHTS監測方案
目前，對于PHTS沒有特效藥，需要根據具體臨床表現對癥下藥。因此小糖糖要重點關注女性相關的癌癥風險，如乳腺癌、子宮內膜癌等。當小糖糖在長大后考慮生育問題時，可以通過產前檢測和胚胎植入前基因檢測等方法降低后代患病風險。同時也要注意心理疏導，健康的生活方式和樂觀的心態對于疾病治療更是尤為重要！
基因檢測的重要意義：
根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的2020年全球最新癌癥數據，2020年中國新發癌癥病例457萬例。考慮到遺傳性腫瘤的高風險性，安智因推出了遺傳性腫瘤基因檢測以及腫瘤個體化用藥基因檢測，具體項目如下：
遺傳性腫瘤基因檢測主要適用于以下人群：（1）臨床上疑似遺傳性腫瘤的患者，尤其是腫瘤發生年齡早，多病灶或雙側原發腫瘤（如乳腺雙側、腎臟雙側）；（2）具有腫瘤家族性史的高危人群，尤其是多個近親患者有相同類型的腫瘤；（3）擁有主動健康意識、對健康服務有特別需求的人群。
腫瘤個體化用藥基因檢測主要適用于以下人群：（1）需進行多癌種伴隨診斷和確定分子分型的肺癌、結直腸癌、乳腺癌、肝膽腫瘤等多種實體瘤患者；（2）需進行耐藥監測和制定靶向用藥治療方案的肺癌、結直腸癌、乳腺癌、肝膽腫瘤等多種實體瘤患者。
通過遺傳性腫瘤基因檢測不僅可以明確致病/可能致病突變，協助臨床診斷，還可以進行高危親屬篩查，做到早發現、早預防、早治療，有助于制定進一步的監測和預防策略，對指導優生優育也具有重要意義，減少疾病的傳遞，讓患者及家屬吃下一顆“定心丸”。而對于腫瘤患者，可以選擇腫瘤個體化用藥基因檢測，為制定個性化用藥方案提供全面的指導。
參考文獻：
[1]Tischkowitz, M., Colas, C., Pouwels, S.et al. Cancer Surveillance Guideline for individuals with PTEN hamartoma tumour syndrome. Eur J Hum Genet 28, 1387–1393 (2020).
[2]Yehia L, Eng C. PTEN Hamartoma Tumor Syndrome. 2001 Nov 29 [Updated 2021 Feb 11]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1488/.
[3]Rofes, P., Teulé, á., Feliubadaló, L. et al. Mosaicism in PTEN—new case and comment on the literature. Eur J Hum Genet 30, 641–644 (2022).
其他更多遺傳病案例相關內容如下：
