多年來，腎活檢一直是診斷腎病的金標準，它為大多數腎病患者提供了快速、準確和有用的臨床信息。然而，腎活檢也有一定的局限性。近年來隨著技術的快速發展，除了腎活檢外其它多種診斷方法也逐漸發展起來，為臨床提供更多詳細和特定的信息，基因組學就是其中一種，目前主要運用到遺傳性腎病的診斷中。遺傳因素是導致成人和兒童腎病的重要原因，盡管部分病種相對罕見，但合起來構成了巨大的疾病負擔。由于遺傳性腎病存在異質性，診斷和管理存在挑戰。本文就遺傳性腎病基因組學的最新進展做重點介紹。
遺傳性腎病
遺傳性腎病包括許多不同的病種，臨床表現各不相同且存在異質性，癥狀可從輕微到致命，起病時間可從出生前到生命最后幾十年。遺傳性腎病是導致兒童慢性腎?。–KD）和終末期腎病（ESRD）的主要原因，占成人CKD的10%。多囊腎?。≒KD）仍是CKD中最常見的遺傳病。然而，隨著基因檢測成本的降低和速度的提高，使得更多遺傳性腎病被檢出。一部分遺傳性腎病為單基因所致，已知致病基因超過600個。然而，大部分遺傳性腎病為多基因所致，這類疾病受遺傳、表觀遺傳和環境危險因素的共同影響，不遵循孟德爾遺傳模式，表型和基因型之間的相關性較弱，但不可否認遺傳因素仍發揮重要作用，并通過傳遞增加患病風險。
全基因組關聯研究（Genome-wide association studies, GWASs）是一種用于尋找性狀間關聯的工具，包括人類疾病和單核苷酸多態性（SNPs）。通過觀察性研究，匯集多名個體的結果來尋找SNP和性狀之間的聯系。然而，由于大多數GWAS基因座往往只能解釋總體風險中相對較小的一部分，因此，如何將這些發現應用于臨床仍存在挑戰。全基因組多基因風險評分（GPSs）旨在通過聚合基因組中數百萬個基因座的效應來應對這些挑戰?，F已證明GPSs能夠預測如冠狀動脈疾病，Ⅱ型糖尿病和房顫這些多基因疾病的風險。然而，考慮到CKD的異質性和診斷中的復雜性，以及在GWASs中只有少數患者集中于特定的疾病（如IgA腎病和膜性腎病），GPSs可能對CKD的診斷作用有限。
基因檢測方法
人類基因組有32億個堿基對，約22000個基因，其中4000多個基因與單基因遺傳病相關。診斷性基因檢測的目的是在個人或家庭中尋找導致疾病發生的變異。目前，可選擇的基因檢測方法包括Sanger測序和NGS，每種方法都有各自的優缺點（表1所示）。Sanger測序是由Frederick Sanger于1977年開創，是40年來基因測序的主要方法。雖然之后逐漸被NGS取代，但它為檢測單核苷酸變異（SNVs）和小于10個堿基對的插入缺失（indels）提供了高效靶向的測序方法，被認為是一種金標準。NGS又稱作高通量測序，可對數百萬個DNA分子進行同時測序。根據檢測內容不同分為對基因整個外顯子組（WES）或整個基因組（WGS）測序，也可針對特定的基因測序（Panel）。隨著大規模平行測序成本的降低。有觀點認為WES和WGS應取代靶向NGS成為基因測序的首選，WES和WGS擴展了對潛在致病變異的檢測，有助于尋找新的變異和基因型-表型之間的相關性。
表1. 不同基因檢測方法的優缺點
基因組醫學的進展改變了以前僅靠腎活檢作為主要診斷方式的幾種腎病的診斷和治療，如纖毛病、常染色體顯性小管間質腎病（ADTKD）、Alport綜合征、薄基底膜腎病、FSGS和IgA腎病?；驒z測對于遺傳性腎病患者的早期診斷、治療、高危親屬篩查以及優生優育指導方面均有著重要且無法替代的作用。此外，對于腎移植患者也有潛在作用。腎移植仍是ESRD治療的金標準，與透析相比腎移植增加了患者的生存率、改善了生活質量。腎臟捐贈者通常為患者的一級或二級親屬，但這些親屬即使沒有患病也有較高的風險發展為ESRD。目前，約15%的ESRD患者未經原發性腎病診斷，但若能找到明確的遺傳原因，不僅能給患者一個診斷，還能對活體捐贈者進行潛在的風險篩查并提供適當的咨詢。
目前，基因檢測越來越多的應用于臨床。在評估患者可能的遺傳病因時，嚴格的基線評估必不可少。詳細完整的表型對于基因檢測成功與否非常重要。因此，詳細的病史、家系和檢查結果在內的初步評估，以及生物化學和放射學在內的一線檢查是必不可少的。此外，對早期的病理學結果進行回顧也非常有用。目前，推薦所有患有已知或疑似遺傳性腎病的患者進行基因檢測?；驒z測的適應癥包括所有患有激素抵抗型腎病綜合征（SRNS）的兒童和任何臨床表型不能給出明確診斷的兒童；有很強遺傳基礎表型的患者，如腎小管間質性疾病或先天性腎臟或尿路畸形（CAKUT）；腎臟之外的特征與綜合征相一致的患者；潛在活體腎供者和病因不明的腎病患者。
經皮腎活檢對于腎病的診斷仍是非常重要。正在進行的臨床研究通過收集腎活檢組織樣本來研究急性腎損傷和慢性腎病，并幫助確定新的生物標志物。單細胞RNA測序通過活檢樣本來研究狼瘡腎炎和早期腎臟發育?；蚪M學、轉錄組學、蛋白質組學和活檢的進一步整合將提高精確醫學，并為腎病患者的治療提供更具針對性的方法。
參考文獻
Murray SL, et al. Integration of genetic and histopathology data in interpretation of kidney disease. Nephrol Dial Transplant, 2020, 35: 1113-1132.
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