背景介紹
近日，在《Journal of the American College of Cardiology》上刊登了一篇名為“Clinical Utility of a Phenotype Enhanced MYH7-Specific Variant Classification Framework in Hypertrophic Cardiomyopathy Genetic Testing”的文章，其主要目的是：a）評估新的MYH7-ACMG指南的性能，b）確定增加表型增強標準（PE-MYH7-ACMG）是否可以進一步減少臨床意義未明變異（VUS）的數量。
非標準縮寫和首字母縮寫
（Nonstandard Abbreviations and Acronyms）
ACMG：美國醫學遺傳學和基因組學學會；AMP：美國分子病理學會；HGPS：肥厚型心肌病基因型預測評分系統；HCM：肥厚型心肌病；B：良性；LB：可能良性；LP：可能致病；P：致病；MLVWT：最大左心室壁厚度；MYBPC3：肌球蛋白結合蛋白C；MYH7：β心肌肌球蛋白重鏈7；MYH7-ACMG：MYH7-特異性ACMG指南；PE：表型增強；PE-MYH7-ACMG：表型增強型MYH7特異性ACMG指南；SCD：心臟性猝死；VUS：臨床意義未明；WES：全外顯子組測序；
研究方法
回顧性分析1053例不相關的HCM患者，這些患者均攜帶罕見的MYH7基因上的變異（最小等位基因頻率<0.00025）。使用通用的ACMG和MYH7-ACMG指南對變異進行判定。我們先前發表的HCM基因型預測評分（HGPS）為表型強度提供一個臨床驗證的客觀衡量。HGPS被納入MYH7-特異性分類框架（詳見表1），新的良性支持（HGPS：-1-0）、致病支持（HGPS：1-3）或致病中等（HGPS：4-5）。然后用這種表型增強的MYH7特異性分類框架（PE-MYH7-ACMG）重新判定變異。
表1：HCM基因型預測評分（HGPS）
HCM基因型預測評分標準 | 分數 |
診斷年齡<45歲 | 1 |
最大左心室壁厚度≥20mm | 1 |
肥厚型心肌病家族史 | 1 |
心臟性猝死家族史 | 1 |
室間隔與左心室前側壁肥厚（Reverse-Curve HCM） | 1 |
高血壓病史 | -1 |
評分范圍 | -1-5分 |
表2：提議表型增強的ACMG標準（PE-MYH7-ACMG）
標準條目 | 具體要求-HGPS | ACMG標準強度 |
BP8 | HGPS:所有攜帶罕見MYH7變異個體的癥狀在-1-0分 | 良性證據支持 |
PP6 | HGPS:攜帶罕見的MYH7變異且至少1人的癥狀在1-3分 | 致病證據支持 |
PP6_Moderate | HGPS:攜帶罕見的MYH7變異且至少1人的癥狀在4-5分 | 致病證據中等 |
研究結果
總的來說，121名患者(11.5%；平均年齡(36.0±18.6歲)攜帶70個獨特的MYH7基因上的變異。盡管MYH7-ACMG指南將10個VUS提升到致病/可能致病，但在通用ACMG指南和MYH7-ACMG指南中，VUS數量未見統計學差異[49/70 (70%)vs 39/70 (56%);P= NS)。然而，將HGPS標準納入到MYH7-ACMG指南中，顯著降低了VUS數量[49/70 (70%)vs 26/70 (37%);P=0.0001]，另外12個VUS提升為致病/可能致病，1個VUS降級為可能良性。
結論
在這項驗證性試驗中，僅使用MYH7-ACMG指南未能顯著降低VUS的數量。然而，增加HGPS標準的使用，VUS數量顯著降低。這表明正確的變異判斷必須包括對變異陽性受試者肌節性HCM臨床表型的準確性的評估。
參考文獻
Mattivi C, Bos M, Giudicessi J, et al. CLINICAL UTILITY OF A PHENOTYPE ENHANCED MYH7-SPECIFIC VARIANT CLASSIFICATION FRAMEWORK IN HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY GENETIC TESTING. Journal of the American College of Cardiology, 2019, 73(9).
關于心肌病及相關內容的更多介紹，詳見： 《Nature子刊最新研究——常見的遺傳變異和可改變的危險因素是肥厚型心肌病易感性和表達性的基礎》 《AHA/ACC肥厚型心肌病的診斷和治療指南2020年更新》
