急性髓系白血?。ˋcute myeloid leukemia ，AML）是一種高度異質性的造血系統惡性腫瘤，FLT3 是成人和兒童AML患者中最常見的突變基因。FLT3 激活性突變存在于30%的成人AML患者中，且在兒童AML患者中也較為常見。最常見的FLT3突變是受體近膜域的內部串聯重復（internal tandem duplication，ITD），其次是酪氨酸激酶域（tyrosine kinase domain ，TKD）的點突變。FLT3-ITD突變與較早的復發時間和較差的總生存率（OS）相關，且FLT3-ITD高突變等位基因比率(Allelic Ratio, AR)的患者臨床預后最差。目前已獲批和正在臨床研究階段的FLT3抑制劑不斷增多，為FLT3突變的AML患者選擇最佳治療方案變得尤為重要。本文通過2個臨床病例介紹FLT3突變AML治療的最新進展，并就如何將其有效地應用于臨床實踐提出建議。
臨床案例一
46歲，女性，1~2個月前出現牙齦出血、進行性肌無力和疲勞感。入院時白細胞計數222×109/L，90%原始細胞，血紅蛋白5.2 g/dL；骨髓穿刺活檢顯示90%的髓系原始細胞；細胞遺傳學正常；FLT3突變檢測結果為ITD突變，突變型與野生型（wild-type，WT）等位基因比率（AR）為0.80。髓系腫瘤測序檢出FLT3基因第14號外顯子插入突變（與ITD突變一致）和NPM1基因第12號外顯子4個核苷酸的插入突變，沒有其他共突變。
2017年4月，FDA批準咪朵妥林聯合標準阿糖胞苷和柔紅霉素（7+3）治療新診斷FLT3突變陽性的AML患者。因此，給予患者7+3化療聯合咪朵妥林誘導治療。不幸的是，誘導治療21天后骨髓活檢顯示存在40%的CD34+原始細胞，符合殘留病特征。誘導治療的第二個周期給予5+2方案聯合咪朵妥林治療，隨后的骨髓活檢再次顯示40%的CD34+原始細胞，符合持續AML患者。
2018年11月，FDA批準吉列替尼單藥治療FLT3突變的復發/難治AML患者。相對于化療，吉列替尼治療復發/難治AML患者的療效更好，因此，患者開始吉列替尼治療。在接受吉列替尼治療的第20天，患者出現彌漫性黃斑皮疹，中性粒細胞減少和40℃高熱，遂住院接受抗生素治療，相關檢查未發現感染源。住院期間，患者中性粒細胞絕對計數開始上升，在第24天達到1.03 ×109/L。使用強的松治療吉列替尼引發的分化綜合征，不久后退熱。吉列替尼治療2個月后的骨髓活檢結果顯示原始細胞小于5%，但患者仍依賴于血小板輸注。隨后患者接受了不相關供體的同種異基因造血干細胞移植，移植60天后，患者外周血供體嵌合率達到100%。
臨床案例二
55歲，女性，因易發生出血和呼吸道感染就診；既往病史包括與吸煙有關的肺氣腫、環丙沙星過敏和骨量減少。入院時外周血計數顯示全血細胞減少（中性粒細胞和骨髓原始細胞）；細胞形態學和流式細胞術顯示42%的原始骨髓細胞浸潤；細胞遺傳學檢出染色體不平衡易位，與低甲基化藥物和化療反應差以及生存差有關。分子遺傳學檢測結果為FLT3-TKD低水平突變（突變型與野生型AR<0.5）。第一個誘導周期使用阿糖胞苷和柔紅霉素化療（7 + 3方案）未緩解。
2020年NCCN《急性髓系細胞白血病臨床實踐指南》指出，FLT3突變的AML患者可使用高劑量阿糖胞苷（HiDAC）聯合咪朵妥林治療。因此，第2個誘導周期改為高劑量阿糖胞苷、米托蒽醌聯合咪朵妥林方案。隨后骨髓穿刺檢測微小殘留?。╩inimal residual disease ，MRD）顯示結果不良。隨后，患者接受了DQB1-不匹配的非相關供體的造血干細胞移植，同時接受氟達拉濱、三胺硫磷和白消安作為調節方案。移植后第30天，骨髓穿刺證實完全緩解（100%嵌合率）。在移植后89天常規隨訪中，經骨髓穿刺證實AML復發?；驒z測顯示FLT3-TKD突變缺失，這種情況約見于7%的復發AML患者中。
隨后進行挽救性治療，第一個周期使用氮雜胞苷，骨髓抽吸結果顯示50%的原始骨髓細胞，45.5%的嵌合率，改為生物調節治療（biomodulatory treatment，APA）。第一個APA治療周期成功。由于持續完全緩解和患者個人意愿，APA治療在5個周期后停止。不幸的是，患者在停止APA治療近7個月后，AML復發。3周內全血細胞減少，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）增加，嵌合率直線下降，遂給予氮雜胞苷聯合維奈托克進行搶救性治療，最終未能誘導緩解。
總結與展望
對于新診斷的FLT3突變陽性的AML成年患者，目前的標準治療是誘導化療聯合咪朵妥林（圖1）。對于首次化療后未緩解或復發的患者，吉列替尼的療效優于挽救性化療。高AR 的FLT3-ITD突變是AML患者的移植指征，應考慮在首次CR即進行異基因造血干細胞移植。FLT3藥物的迅速發展，為患者預后的改善帶來了新的希望。由于FLT3在AML患者中廣泛表達，其他FLT3靶向療法包括嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）和T細胞特異性抗體（T cell engagers）正在臨床研究階段，有望將FLT3靶向治療的范圍擴大到FLT3激活突變以外的患者。
圖1適合化療的新診斷FLT3突變AML患者的治療方案
參考文獻
1.Kattner A S, Holler E, Herr W, et al. Successful treatment of early relapsed high-risk AML after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with biomodulatory therapy. Front Oncol. 2020; 10: 443. doi: 10.3389/fonc.2020.00443
2. Smith CC. The growing landscape of FLT3 inhibition in AML. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2019; 2019(1):539-47.
