研究的重要性
單基因的家族性高膽固醇血癥（FH）與終生低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高及動脈粥樣硬化性心血管病（CVD）風險增加有關。然而，許多高膽固醇血癥患者是由多基因而非單基因導致的。目前尚不清楚高膽固醇血癥的遺傳變異是否會影響CVD風險。
近日，《JAMA Cardiology》上刊登了一篇名為“Association of Monogenic vs Polygenic Hypercholesterolemia With Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease”的文章，其目的在于評價高膽固醇血癥的遺傳變異是否會影響動脈粥樣硬化性心血管病的風險，并將這種風險與非遺傳性高膽固醇血癥的所帶來的風險作比較。
家族性高膽固醇介紹 家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常染色體共顯性遺傳病，患病率約為1/250。本病主要是由LDLR （OMIM#606945），APOB（OMIM#107730），PCSK9 （OMIM#607786）基因上的致病變異引起，導致血液中的低密度脂蛋白不能被很好地清除，從而增加了動脈粥樣硬化性心血管病（CVD）的風險。盡管FH的發病率很高，但其診斷率和治療率仍然很低。與LDL-C水平升高且不攜帶FH相關變異的患者相比，攜帶了單基因突變的患者發生CVD的風險增加了2-3.5倍。目前，仍有許多具有FH表型的個體未檢測出相關變異，他們可能是由于多基因、環境或未知的單基因變異導致的。據估計，多基因高膽固醇血癥約占臨床FH患者的20%至30%。多基因高膽固醇血癥患者發生CVD的風險可能取決于參照組。遺傳相關性和孟德爾隨機研究強調了一般人群中LDL-C多基因評分對CVD風險的重要貢獻。 關于家族性高膽固醇血癥臨床特征及相關基因檢測的更多介紹，詳見： 《Nature review的最新綜述：設計家族性高膽固醇血癥的適應性護理模式所需的相關知識更新》 關于家族性高膽固醇血癥相關產品介紹，詳見 研究內容及結果 該研究為來自英國生物銀行的一項隊列研究，納入了自2006年3月13日至2010年10月1日期間，在英國各地招募的年齡位于40-69歲之間的個體，隨訪至2017年3月31日。研究主要利用基因分型陣列（array）（n=478428）或基因分型陣列+外顯子組測序數據（n=48741），根據基因突變的情況，將受檢者分為單基因（LDLR，APOB和PCSK9）高膽固醇血癥或多基因高膽固醇血癥（基于整個隊列中223個單核苷酸變異的LDL-C多基因評分>95百分位數），數據分析時間從2019年7月1日至2019年12月30日。研究調查了基因型與CVD事件的關聯性，其中，CVD事件定義為冠狀動脈和頸動脈的血管再生、心肌梗死、缺血性中風和全因死亡。 圖1. 研究中使用的英國生物銀行隊列亞群流程圖 在這48741名同時具有基因分型陣列和外顯子組測序數據的個體中，平均年齡（SD）為56.6歲，54.5%為女性（n=26541/48741）。結果發現，277名（0.57%）參與者是由單基因因素導致的高膽固醇血癥，2379名（4.9%）參與者為多基因因素導致的高膽固醇血癥。與一般人群相比，單基因因素和多基因因素導致的高膽固醇血癥均與CVD風險增加相關，但單基因FH患者在≤55歲時發生動脈粥樣硬化性CVD的可能性更大（17/277[6.1%] VS 988/48464[2.0%]；p<0.001）。此外，在LDL-C水平相當的個體中，與未確定遺傳因素的高膽固醇血癥患者相比，單基因（風險率1.93；95%置信區間1.34-2.77；p<.001）和多基因高膽固醇血癥患者（風險率1.26；95%置信區間1.03-1.55；p=0.03）發生CVD事件的風險均顯著增加。 圖2. 單基因FH以及多基因性高膽固醇血癥 與心血管病風險之間的關聯性。 A：通過高膽固醇血癥的病因對LDL-C 水平進行分層；B：復合的動脈粥樣硬化性心血管病(CVD)事件的時間-事件分析；C：復合動脈粥樣硬化性CVD事件的風險率（Hazard ratios, HRs）。 本研究結果表明，在高膽固醇血癥患者中，LDL-C水平的遺傳決定性因素可能會增加CAD風險。因此，了解高膽固醇血癥的遺傳因素可能為患者的治療提供重要的預后信息。 總結 與對照組相比，單基因型和多基因型高膽固醇血癥患者發生CVD的風險增加，且單基因型高膽固醇血癥患者的CAD風險最高。這些結果表明，高膽固醇血癥的遺傳病因與CVD風險相關，并強調了基因圖譜在對患者進行更好的危險分層中的重要性。 參考文獻 Trinder M, Francis GA, Brunham LR, et al. Association of Monogenic vs Polygenic Hypercholesterolemia With Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. JAMA Cardiol, 2020. PMID: 32049305
