心臟淀粉樣變性（Cardiac amyloidosis，CA）是一種浸潤性限制性心肌病，由蛋白錯誤折疊形成的淀粉樣原纖維積聚在心臟間質引起。在過去，CA被認為是一種罕見病，其患病率和重要性被大大低估；而現在，隨著對該病的認識和診斷能力的不斷提高，診斷為心臟淀粉樣變性患者人數顯著增加。那些曾經被誤診為射血分數保留的未分化心衰(HFPEF)患者、反常的低流量/低梯度主動脈瓣狹窄患者或其他原因無法解釋的左心室肥厚患者逐漸被確診。
最常見的一種CA類型是由突變或野生型轉甲狀腺素蛋白聚集體引起的轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）。將ATTR與其他類型的淀粉樣變性病（尤其是輕鏈淀粉樣變）區分開來至關重要。新興的靶向ATTR療法可能改善以前僅接受姑息治療的患者的預后。
ATTR的類型
ATTR可以是遺傳型也可以是野生型。遺傳型或突變型ATTR（mATTR）是由TTR基因突變導致TTR蛋白淀粉樣變性引起。mATTR被認為是一種罕見病，目前估計在全球范圍內有50000名患者。雖說它在世界范圍內均有分布，但在葡萄牙、意大利北部、日本、瑞典和塞浦路斯等地區更為流行。mATTR以常染色體顯性方式遺傳，具有可變的外顯率。目前發現已有120多個TTR 基因上的突變，其表型因突變而異，且并非所有突變都表現為淀粉樣變性。最常見的表型是顯性神經病變、顯性心肌病或混合型。最常見的一個突變是V122I，在大約3-4%的非裔美國人中檢測到，主要與心臟臨床表現有關；其它心肌病TTR 突變是L111M和I68L。最常見的神經病變相關突變是V30M，然而，可能與晚發性疾病的混合表型有關。其他不太常見的mATTR臨床表現包括眼部異常（包括導致視力逐漸喪失的玻璃體混濁和導致慢性開角型青光眼的小梁網阻塞）、腎損害（腎病綜合征和進行性腎功能衰竭），很少累及中樞神經系統。mATTR的預后根據突變類型、原纖維類型以及家族史而有顯著差異。然而，主要的預后決定因素是是否存在心臟受累的情況，因為心衰患者確診后的中位生存期為2.5-3.5年，而僅表現為多發性神經病變的患者的中位生存期為8-10年。
盡管野生型TTR（wtATTR）錯誤折疊的原因尚未闡明，但推測與異常的蛋白質動力學和衰老相關的翻譯后修飾相關。wtATTR主要影響老年人，通常是70-75歲以上老年人，其中90%以上是男性。雖然不能準確估計ATTR的患病率，但在某些患者群體中似乎很常見。最近的數據顯示，在HFPEF患者中，wtATTR的發生率高達13%，在接受經導管主動脈瓣置換術的主動脈瓣狹窄患者中為16%，在接受外科置換術的患者中為5%，在假定的肥厚型心肌病患者中為5%。此外，在因其他原因接受骨閃爍掃描（BS）的無癥狀患者中，偶然發現ATTR占1–3%。wtATTR表現為以心臟受累為主。然而，也可觀察到肌肉骨骼受累，臨床表現為腕管綜合征、椎管狹窄和肱二頭肌肌腱斷裂。在大多數情況下，wtATTR進展緩慢，但可能在最初的緩慢進展階段后突然出現晚期難治性心衰的癥狀。總的來說，根據心力衰竭的嚴重程度，確診后的中位生存期約為3.5年。
不同心臟淀粉樣變性的特征
wtATTR與mATTR的遺傳分析
所有確診ATTR的病例應進行基因檢測以區分wtATTR和mATTR，即使沒有淀粉樣變性或多發性神經病的家族史，因為mATTR的外顯率在家族和原籍國的突變中是可變的。基因檢測沒有年齡限制，有些突變可能在70歲以上首次引起癥狀。如果確診為mATTR，則需要進行遺傳咨詢和親屬篩查，以確定和隨訪無癥狀攜帶者。ATTR亞型的鑒定可能影響治療選擇。目前，心臟ATTR（突變型和野生型）已批準的治療方法僅包括淀粉樣蛋白穩定劑，多發性神經病變（伴或不伴心肌病）mATTR已批準的治療方法是TTR沉默子（patisiran和inotersen）。
新興的靶向ATTR療法可能改善預后
TTR 基因沉默子是一種反義寡核苷酸或小RNA干擾分子，通過使其信使RNA（mRNA）失活來抑制TTR 基因的表達。目前被批準的沉默子包括小RNA干擾分子patisiran和反義寡核苷酸inotersen。patisiran和inotersen均已被批準僅用于1或2期多發性神經病mATTR患者；同時在心臟受累的mATTR患者中，兩種藥物對心臟功能和利鈉肽參數也有所改善。Vutrisiran是一種目前仍處于研究狀態的siRNA（每3個月皮下注射一次），目前正在針對mATTR進行3期臨床試驗。然而，上述這些藥物在wtATTR中的應用還沒有得到批準，但正在進行研究評估這些藥物在該人群中作用。
PRX004是一種單克隆抗體，設計用于特異性結合并從受累器官中抽提TTR淀粉樣纖維。目前正在mATTR（NCT03336580）的1期臨床試驗中研究PRX004的耐受性和藥理特性。AG10是一種研究性TTR穩定劑，模擬穩定變體T139M對TTR四聚體的作用。AG10在心臟受累型ATTR中的安全性和TTR穩定作用在一項第2期安慰劑對照研究中得到了檢驗，在該研究中，AG10被證明是有效的，同時劑量依賴性TTR穩定是具有可接受的安全性的。目前AG10已進入心臟受累型ATTR的3期臨床試驗（ATTRIBUTE-CM試驗，NCT03860935）。
奧地利和意大利共識：心臟淀粉樣變性
無獨有偶，前不久來自奧地利的多學科研究者們和來自意大利的多中心研究者們都就心臟淀粉樣變性診斷和治療發表了共識聲明，在聲明里也都明確指出：對于確診為ATTR淀粉樣變性的患者，建議進行TTR 基因測序，因為它可以區分wtATTR和mATTR。這對于目前治療方案的選擇、家庭成員的篩查和預后的改善評估都非常重要。淀粉樣變性的攜帶者通常只在成年后期出現最初癥狀。在出現癥狀前進行基因檢測（即對先證者的無癥狀親屬進行相應的基因檢測篩查），如早期確診就可以開展淀粉樣變性的早期治療，從而可能改善患者預后。
同時要指出的是，基因檢測對先證者的兄弟姐妹的潛在益處要大于對后代的益處。事實上，先證者的兄弟姐妹，尤其是那些接近預期發病年齡的個體，在之后不久患上臨床疾病的風險非常高，因此應該優先考慮進行基因檢測篩查。通過基因檢測可能會確診心肌病型ATTR，而不是先前誤診的高血壓或肥厚型心肌病。高危人群應在癥狀性疾病的預測發病年齡前10年內開始監測。然后，對基因檢測確認攜帶者的隨訪將在6個月后進行，然后每12-24個月進行一次，之后隨著癥狀性疾病預測發病年齡的接近，隨訪將變得更加頻繁，特別是那些與疾病進展更快相關的基因型攜帶者（即Val30Met、Gly47Glu、Ser77Tyr、Glu89Gln）。
參考文獻：
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關于心肌病及相關內容的更多介紹，詳見：
《Nature子刊最新研究——常見的遺傳變異和可改變的危險因素是肥厚型心肌病易感性和表達性的基礎》
《CSRP3 p.（Cys150Tyr）變異與雜合個體的遲發性肥厚型心肌病相關》
