人類遺傳學的發展提高了人們對各類遺傳性心血管病的認知，包括心肌病、心律失常、血管性疾病和脂質異常（如家族性高膽固醇血癥）。然而，并非所有的心血管醫生都能充分意識到將基因檢測結果納入患者及其家屬護理中的效用和潛在隱患。2020年7月，美國心臟協會（AHA）在循環雜志子刊《Circulation: Genomic and Precision Medicine》上發布了一篇名為“Genetic Testing for Inherited Cardiovascular Diseases: A Scientific Statement From the American Heart Association”的科學聲明，總結了當前遺傳性心血管病基因檢測的最佳方法及其對疾病管理的影響。下面將對這些疾病的基因檢測策略進行重點介紹。 遺傳性心血管病基因檢測的策略詳見圖1（針對確診或疑似遺傳病的患者）及圖2 （針對偶發基因或意外發現的個體）。 決定進行基因檢測 所有心血管醫生都應熟悉遺傳學的基本概念，并有能力評估患者是否患有遺傳性心血管病。基因檢測通常應該推薦給確診或疑似遺傳性心血管病的患者，或家族中已有患者找到明確致病變異的高風險個體（雖然意義相似，但在本聲明中使用術語“變異”而非“突變”）。第一個關鍵因素是通過檢測提供者或轉診給專科醫生確定嚴格的疾病相關表型。第二個再怎么強調也不為過的關鍵因素是至少包含三代人的全面家族史信息。如果這兩個因素共同證實或強烈提示為遺傳性心血管病，那么下一步就是確定最適合接受基因檢測的對象。出于實用性考慮，通常需要對臨床首次接收的患者進行檢測，但原則上，表型最明確且最嚴重的家族成員應作為最初檢測的對象，以提高鑒別出可用于家族檢測的致病變異的可能性。 圖1. 對確診或疑似遺傳性心血管病患者的評估方法 圖2. 攜帶偶發基因或意外發現的個體評估方法 患者如果決定繼續進行基因檢測，下一步應決定進行何種范圍的檢測。大多數成年起病的遺傳性心血管病以常染色體顯性的方式遺傳，且表達率和外顯率多樣。可選擇的檢測范圍從針對單個基因或幾個疾病最可能相關基因的靶向測序，到納入證據有限的大型基因組合檢測，最后到納入所有基因的外顯子組或基因組檢測不等。如果未進行基因檢測，應根據當代疾病特異性臨床指南所規定的護理標準對患者進行管理。 基因檢測結果的解讀和處理 將基因檢測結果返回給患者時，應同時提供檢測后的遺傳咨詢，以便患者充分了解檢測結果對其本身、及可能對其家族成員的健康所產生的影響。如果檢測結果顯示某個或多個與疾病有明確關聯的基因中存在≥1個變異，則需要根據其引起疾病的可能性對這些變異進行解讀（這一過程通常由基因檢測實驗室進行，其解讀應包含在檢測報告中）。 為了促進標準化，美國醫學遺傳學和基因組學會（ACMG）與分子病理學協會發布了《遺傳變異分類標準與指南》，將變異分為良性、可能良性、臨床意義未明、可能致病和致病5類。致病變異和可能致病變異可視為陽性結果，即變異被認為是導致疾病發生的原因，該陽性結果應促使對患者的家族成員進行級聯基因檢測。良性和可能良性變異被認為是陰性結果。臨床意義未明變異（VUS）的結果既不認為是致病原因，也不認為是良性的，在某些情況下，它們可能提示更好或更差的預后，但不能直接用于高危家族成員的疾病預測。 ACMG公布了涉及外顯子組或基因組測序的臨床基因檢測中推薦返回給患者、醫學上可干預的59個基因的列表（稱為ACMG 59）。如果患者選擇接受這些結果，則應將這些基因中的致病或可能致病變異告知患者，而VUS通常不會作為偶發變異結果告知患者。在這59個偶發基因中，有30個與心血管病相關（表1）。 表1. ACMG推薦報告的心血管病相關的偶發基因列表 心肌病基因檢測 ClinGen發表的《2019年肥厚型心肌病基因管理報告》評估了57個候選基因，其中8個基因具有明確證據，3個基因具有中度證據。另外12個綜合征基因被認為與孤立性左室肥厚相關。因此，對肥厚型心肌病（HCM）患者的臨床基因檢測應納入這些基因（表2）。迄今為止，ClinGen僅發表了針對MYH7 的基因特異性變異解讀指南，對于其他HCM基因仍依照ACMG變異解讀指南及其他ClinGen推薦標準進行解讀。鑒于TTR 基因變異在老年嚴重心力衰竭患者，尤其是黑人患者（10%攜帶TTRp.Val142IIe變異）中普遍存在，2018年美國心力衰竭協會和ACMG強調了對限制性心肌病患者進行TTR 基因的檢測以診斷轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變（TTR）的必要性，以及選擇淀粉樣變新療法的可行性。 心律失常基因檢測 ClinGen發表的《2019年Brugada綜合征基因管理報告》評估了心律失常綜合征相關的21個基因，只有SCN5A被認為有明確的證據支持與疾病相關，其他基因不應用于指導臨床管理，盡管可能在研究領域中有用。同樣，ClinGen關于在《2020年遺傳性長QT綜合癥基因管理報告》中評估了17個基因，只有KCNQ1，KCNH2和SCN5A這3個基因被認為有明確的證據支持與典型性長QT綜合征（LQTS）相關，另外4個基因CALM1，CALM2，CALM3和TRDN則具有與非典型特征的LQTS相關的確切或強證據（表2）。 胸主動脈瘤/夾層基因檢測 2018年，ClinGen工作小組總結了11個基因的累積證據，這些基因可能導致伴或不伴有綜合征特性的遺傳性胸主動脈瘤/夾層（HTAD），另外8個風險基因常被納入商業化的主動脈病基因組合檢測中。大多數具有馬凡綜合征或Loeys-Dietz綜合征相關系統特征的家族，攜帶這些基因上的1個致病變異（表2）。2010年美國心臟協會/美國心臟病學會的HTAD管理指南推薦基于基因特異性風險進行個體化診斷和預防性干預。70%不具有系統性特征的HTAD家族，其臨床基因檢測結果呈陰性，這表明還有更多基因有待發現。因此，對于目前臨床上已知基因檢測為陰性的家族，可考慮轉為科研研究。 家族性高膽固醇血癥基因檢測 一個由家族性高膽固醇血癥（FH）基金會召集的國際專家小組就FH臨床基因檢測撰寫了一份科學聲明。該聲明建議對可能由遺傳變異引起的高膽固醇血癥患者進行基因檢測（LDLR、APOB、PCSK9，以及根據患者表型可能需要納入的其他基因，表2）。該聲明強調對于低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平持續升高、有早發冠心病史、高膽固醇血癥家族史和早發冠心病家族史的患者，應考慮進行基因檢測。此外，對于發現攜帶FH基因致病變異個體的所有家族高危成員，應進行級聯基因檢測。FH基因檢測有望在提高FH患者的診斷率、更有效的級聯檢測、更早地開始治療以及更精確的危險分層方面發揮重要作用。 表2. 指南和聲明中考慮用于檢測的基因列表 參考文獻： Kiran Musunuru, Ray E Hershberger, et al. Genetic Testing for Inherited Cardiovascular Diseases: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circ Genom Precis Med.2020 Jul 23.
