家族性高膽固醇血癥（Familial Hypercholesterolemia，簡稱FH）是一種遺傳性疾病，主要是由特定基因的變異所導致。這種疾病的特點是人體終生暴露于高水平的低密度脂蛋白膽固醇中，并可能導致早期心血管疾病的發生。目前有研究表明，LPA基因上的致病變異可能是導致FH的因素之一。 近期，在Journal of the American Heart Association期刊上發表了一篇名為《Lipoprotein(a) Genotype Influences the Clinical Diagnosis of Familial Hypercholesterolemia》的文章，該文研究了在意大利登記的成年FH患者中，攜帶LPA基因上致病變異的流行率。
臨床前景
? 在4.6%的臨床診斷為FH的患者中，其表型不是由單基因或多基因決定的，而是由與脂蛋白(a) [lipoprotein(a)，lp(a)]水平升高相關的基因型導致。 ? 根據lp(a)濃度調整低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平后，LDL-C≥190mg/dL的受試者比例從68%降低到42%（若用更保守的公式計算，則從68%降低到50%）。 臨床意義
? 對于臨床懷疑為FH的患者，在進行基因檢測之前，應測量lp(a)，以排除所觀察到的表型是由高lp(a)水平導致的情況。 ? 區分FH、lp(a)水平升高及兩者的組合對于精確的疾病風險分層至關重要。 ? 未來，同時有lp(a)水平升高和FH的患者可能會從降低LDL-C含量和血漿lp(a)水平的干預措施中獲益。 研究方法及結果
通過對rs3798220和rs10455872這兩種變異的遺傳風險增加的等位基因數量進行求和，來計算lp(a)的遺傳評分。在1695名臨床診斷為FH的患者中，4.6%的患者表型不是由單基因或多基因導致的，而是與高lp(a)水平相關。在765例未攜帶致病性變異的FH患者（FH/M-）和930例攜帶致病性變異的FH患者（FH/M+）中，133例（17.4%）和95例（10.2%）分別有1個rs10455872變異或rs3798220變異，或者是2個rs10455872變異或rs3798220變異（lp(a)分數≥1）。 FH/M-患者治療前的LDL-C平均水平低于FH/M+患者（FH/M-和FH/M+組之間均值差異的t檢驗＜0.0001），然而，與FH/M-且lp(a)分數=0的患者相比，FH/M-且lp(a)分數≥1的患者有更高的治療前LDL-C水平，但差異無統計學意義。 根據lp(a)濃度調整LDL-C水平后，LDL-C≥190mg/dL的受試者比例從68%降低到42%（若用更保守的公式計算，則從68%降低到50%）（如圖1）。
圖1 臨床診斷為FH的患者的基因型分布 該圖描述了臨床診斷為FH的患者，根據基因檢測結果（FH/M+占比54.87%，FH/M-占比45.13%）、致病變異、多基因評分以及lp(a)基因型的分類情況。 注：FH/M-為家族性高膽固醇血癥基因檢測陰性；FH/M+為家族性高膽固醇血癥基因檢測陽性；lp(a)為脂蛋白A。
結論
研究結果表明了測量lp(a)的重要性，建議在進行基因檢測之前，先排除lp(a)水平異常導致FH表型的情況，以此來輔助診斷FH。
參考文獻
Olmastroni E, Gazzotti M, Averna M, et al. Lipoprotein(a) Genotype Influences the Clinical Diagnosis of Familial Hypercholesterolemia. J Am Heart Assoc. 2023 May 16;12(10):e029223. 往期回顧
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