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近日，在《European Heart Journal》上發(fā)表題為“Genome-wide association study reveals novel genetic loci: a new polygenic risk score for mitral valve prolapse”的文章，該文章通過(guò)對(duì)6項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究進(jìn)行了薈萃分析，確定了16個(gè)與二尖瓣脫垂（MVP）相關(guān)的位點(diǎn)，創(chuàng)建了第一個(gè)MVP的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS）。

二尖瓣脫垂（MVP）是一種常見(jiàn)的瓣膜性心臟病，在普通成年人群中患病率大于2%。盡管發(fā)病率很高，但對(duì)這種疾病的分子機(jī)制了解有限，也沒(méi)有藥物治療這種疾病。這次研究旨在闡明MVP的遺傳基礎(chǔ)，以便更好地理解這種復(fù)雜的疾病。文章對(duì)6項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究進(jìn)行了薈萃分析，包括4884例病例和434649例對(duì)照。在初步分析中，確定了14個(gè)與MVP相關(guān)的位點(diǎn)，以及另外2個(gè)與額外接受二尖瓣手術(shù)的樣本亞群相關(guān)的位點(diǎn)。整合表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)確定候選MVP基因，包括LMCD1、SPTBN1、LTBP2、TGFB2、NMB和ALPK3。研究人員創(chuàng)建了MVP的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS），它最終可以幫助患者在臨床環(huán)境中進(jìn)行MVP篩查的風(fēng)險(xiǎn)分層。這些發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對(duì)這種常見(jiàn)心臟瓣膜疾病的理解，并可能揭示新的干預(yù)治療靶點(diǎn)。

這項(xiàng)研究對(duì)4884例二尖瓣脫垂（MVP）病例與434649例對(duì)照進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)了16個(gè)與MVP相關(guān)的基因位點(diǎn)。下游分析表明候選基因參與TGF - β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、心肌病和細(xì)胞骨架。薈萃分析的結(jié)果被用來(lái)計(jì)算多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS），以幫助預(yù)測(cè)MVP。將PRS添加到具有年齡、性別和臨床危險(xiǎn)因素的模型中，可以改善MVP風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。縮略語(yǔ)：MVP，二尖瓣脫垂，p，p值，PRS，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，RF，危險(xiǎn)因素。

這項(xiàng)遺傳分析的結(jié)果可能會(huì)揭示二尖瓣脫垂（MVP）病理生理學(xué)的新的致病途徑——此病目前尚無(wú)藥物療法。這些見(jiàn)解可能會(huì)導(dǎo)致確認(rèn)新的治療靶點(diǎn)、預(yù)后標(biāo)志物和可改變的通路。此外，全基因組關(guān)聯(lián)研究的結(jié)果可能有助于在MVP疾病領(lǐng)域向個(gè)性化醫(yī)學(xué)邁進(jìn)一步。MVP的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分也可以對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。然而，需要進(jìn)一步的研究來(lái)揭示MVP的更大比例的潛在遺傳基礎(chǔ)。

圖1. 研究樣本和執(zhí)行分析的概述。

注：圖的上半部分顯示了六項(xiàng)研究，包括提供初級(jí)和次級(jí)薈萃分析總結(jié)結(jié)果的生物庫(kù)、注冊(cè)中心和研究，以及它們各自的二尖瓣脫垂病例數(shù)。

中間部分顯示了這項(xiàng)工作的兩個(gè)主要分析，包括病例和對(duì)照組的總數(shù)，以及在每項(xiàng)分析中發(fā)現(xiàn)的基因座總數(shù)。初級(jí)的薈萃分析是基于二尖瓣脫垂表型的匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。次級(jí)敏感性分析是基于二尖瓣脫垂診斷之外接受二尖瓣手術(shù)的患者的子集。此外，為了建立多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，有一項(xiàng)薈萃分析在計(jì)算時(shí)沒(méi)有使用英國(guó)生物庫(kù)。

圖的下半部分總結(jié)了已執(zhí)行的下游工作。全基因組關(guān)聯(lián)分析位點(diǎn)（包括從基因型-組織表達(dá)查找心臟組織中的eQTL）上的候選基因的評(píng)估分析，評(píng)估關(guān)于錯(cuò)義突變的變異效應(yīng)，查詢?nèi)祟惗獍杲M織的蛋白表達(dá)數(shù)據(jù)集，查詢小鼠二尖瓣和心臟組織的RNA-Seq數(shù)據(jù)集，候選基因的文獻(xiàn)評(píng)估，以及基于匯總結(jié)果的基因檢測(cè)，包括后續(xù)的基因集富集分析。此外，研究人員在條件和聯(lián)合分析中評(píng)估變異，以建立獨(dú)立信號(hào)及其與二尖瓣和心臟組織開(kāi)放染色質(zhì)區(qū)域（主要基于ATAC-Seq數(shù)據(jù)）的重疊。還在分區(qū)遺傳力分析中評(píng)估了與基因組中功能元件的重疊。通過(guò)遺傳相關(guān)分析檢查二尖瓣脫垂是否與相關(guān)性狀具有共享的遺傳結(jié)構(gòu)。研究人員用Phenoscanner工具評(píng)估了tophits與其他全基因組關(guān)聯(lián)分析性狀的關(guān)聯(lián)。最后，使用PRS-CS工具得出了一個(gè)多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，并在英國(guó)生物庫(kù)中測(cè)試了該評(píng)分。

對(duì)于每個(gè)下游分析，圓圈表示分析是針對(duì)初級(jí)結(jié)果（綠圈）、二尖瓣手術(shù)結(jié)果（灰圈），還是針對(duì)未使用英國(guó)生物庫(kù)的薈萃分析（黑色輪廓的白圈）。ATAC-Seq，轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)測(cè)序；CV，心血管疾病；eQTL，表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)；GWAS，全基因組關(guān)聯(lián)分析；MAGMA，基因組注釋的多標(biāo)記分析；MV，二尖瓣；MVP，二尖瓣脫垂；PRS-CS，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分-持續(xù)下降；RNA-Seq，RNA序列；TWAS，全轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)分析。

表1. 歐洲血統(tǒng)薈萃分析中的14個(gè)二尖瓣脫垂位點(diǎn)

注：在MVP薈萃分析的14個(gè)全基因組顯著位點(diǎn)的前哨變異和關(guān)聯(lián)結(jié)果。基因組位置基于GRCh38列出。位點(diǎn)被標(biāo)記為最近的基因，以及之前研究表明與MVP有關(guān)的粗體字基因。Chr，染色體；MVP，二尖瓣脫垂；NRA，非風(fēng)險(xiǎn)等位基因；OR，比值比；RA，風(fēng)險(xiǎn)等位基因；RAF，風(fēng)險(xiǎn)等位基因頻率。

表2. 接受二尖瓣手術(shù)的二尖瓣脫垂患者亞群的七個(gè)位點(diǎn)

注：接受二尖瓣手術(shù)的MVP患者亞群中七個(gè)全基因組顯著位點(diǎn)的前哨變異和關(guān)聯(lián)結(jié)果。基因組位置基于GRCh38列出。位點(diǎn)被標(biāo)記為最近的基因，以及之前研究表明與MVP有關(guān)的粗體字基因。

雖然此研究為MVP提供了迄今為止最大的GWAS，但病例集的規(guī)模仍然有限，可能只捕獲了MVP基因基的一個(gè)子集。此研究所報(bào)道的基因位點(diǎn)和候選基因與MVP的確切聯(lián)系機(jī)制仍有待確定。雖然PRS在臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的應(yīng)用很有前景，但相比相同起源的隊(duì)列，PRS在不同祖先的個(gè)體中可移植性受到限制，其預(yù)測(cè)能力較低。因此，僅來(lái)自歐洲血統(tǒng)分析的PRS可能會(huì)進(jìn)一步加劇臨床中現(xiàn)有的基于種族的健康差異。