背景介紹
近日，在《Journal of the American College of Cardiology》上刊登了一篇名為“Identification of Undetected Monogenic Cardiovascular Disorders”的文章，其目的在于評估單基因心血管病（MCVDs）的患病率和心血管隊列中潛在的漏診現(xiàn)象。 觀點 臨床結(jié)局：MCVDs雖然在個體中罕見，但總體上較常見，只是一半以上的患者尚未被診斷出。對轉(zhuǎn)診來評估心血管病的患者進行更系統(tǒng)的外顯子組測序，可能對長期臨床監(jiān)測、潛在患病家庭成員的級聯(lián)篩查以及循證治療的實施具有重要意義。 轉(zhuǎn)化前景：需要更多的研究來確定基因型優(yōu)先的方法是否可以改善攜帶MCVD相關(guān)致病變異患者的臨床結(jié)局。 文章縮寫 ACMG/AMP=美國醫(yī)學遺傳學和基因組學學會/分子病理學協(xié)會；EHR=電子健康檔案；MCVD=單基因心血管病；ARVC=致心律失常性右室心肌病；AS=主動脈瓣狹窄；DCM/NICM=擴張型心肌病/非缺血性心肌病；DMD/BMD=杜氏肌營養(yǎng)不良/貝氏肌營養(yǎng)不良；EDS=Ehler-Danlos綜合癥；HCM=肥厚型心肌病；HeFH=雜合型家族性高膽固醇血癥；HH=遺傳性血色素沉著癥；LQTS=長QT綜合征；LVNC=左室心肌致密化不全；RCM=限制型心肌病；P/LP=致病/可能致病變異。 研究方法 本研究分析了8574名心導管術(shù)個體的外顯子，并鑒定出與MCVD（心肌病、心律失常、結(jié)締組織病和家族性高膽固醇血癥）相關(guān)的致病/可能致病（P/LP）變異。回顧攜帶致病/可能致病變異（G+）且預測會患病的個體的電子健康檔案，并根據(jù)疾病的相關(guān)診斷標準/特征，將沒有相關(guān)診斷記錄的G+個體按是否可能代表漏診進行分類（未知、不可能、可能、疑似或確診）。 研究結(jié)果 對8574名符合測序質(zhì)控標準的個體進行全外顯子組測序分析，根據(jù)ACMG指南對檢測到的變異進行分類，共鑒定出159個致病/可能致病變異，16個新的無義變異。詳見圖1： 圖1：CATHGEN隊列中致病/可能致病變異的鑒定和篩選 注：總共在155個基因中鑒定出49831個變異，而根據(jù)ACMG/AMP指南的注釋，其中159個為致病/可能致病變異（左邊），對具有明確臨床表型的個體中鑒定出的新的無義變異進行ACMG/AMP分類，發(fā)現(xiàn)了16個新的致病變異（右）。 其中，GAA基因（酸性葡萄糖苷酶α）上的罕見致病/可能致病（P/LP）變異的數(shù)量最多（n=21），HFE 基因（鐵離子穩(wěn)態(tài)調(diào)控因子）上的p.His63Asp變異的次要等位基因頻率最高（MAF=0.13）。詳見圖2： 圖2：每個基因中鑒定出的罕見致病/可能致病變異 注：條形圖代表每個基因中鑒定出的致病/可能致病變異的數(shù)量，并根據(jù)基因相關(guān)的表型進行著色。 如果不考慮遺傳模式，總共2361名個體至少攜帶1個致病/可能致病（P/LP）變異，絕大多數(shù)是HFE p.His63Asp變異的雜合攜帶者，篩選疾病的遺傳模式后（排除常染色體隱性遺傳病的雜合子個體），389名個體（占8574名個體總隊列的4.5%）攜帶致病/可能致病（P/LP）變異，并根據(jù)遺傳模式預測其有相應疾病的患病風險。其中7名個體有2種MCVDs的患病風險，2名個體攜帶與多種表型相關(guān)的變異。詳見圖3。 圖3：被診斷和可能漏診的個體 注：流程圖（左）顯示攜帶≥1個P/LP變異的個體數(shù)量、預測罹患≥1種單基因心血管病的個體數(shù)量以及具有相關(guān)臨床診斷的個體數(shù)量。柱狀圖（右）顯示了未確診患者的比例和漏診的可能性。 在預測罹患1種MCVD的380名個體中，基于基因型最常見的疾病是遺傳性血色素沉著癥（n=164；在預測罹患1種MCVD的380名個體中占43.1%；HFE 基因），其次是家族性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（n=70；18.4%；TTR基因）、心肌病（n=54；14.2%：肥厚型心肌病[n=30；MYH7、MYBPC3、TNNI3 和TNNT2基因]，擴張型心肌病[n=22；TTN、LMNA、MYH7、TNNT2 和BAG3基因]和限制型心肌病[n=2；DES和FLNC基因]）和雜合型家族性高膽固醇血癥（n=30，7.9%；LDLR基因）。 MCVD高危人群的人口統(tǒng)計資料詳見表1。大多數(shù)是男性（63.5%）和歐洲血統(tǒng)（73.3%），其次是非洲血統(tǒng)（26.2%）。登記個體的平均年齡為59.8歲，轉(zhuǎn)診至心導管術(shù)實驗室最常見的主要指征是缺血性心臟病（61.4%）。自登記之日起平均隨訪時間為7.5年（四分位：1.611.8年）。 表1：攜帶致病/可能致病變異且基于遺傳模式預測罹患單基因心血管病個體的人口統(tǒng)計資料 注：數(shù)值表示為平均值±SD，n：中位數(shù)（四分位差）。*：包括攜帶SCN5A p.Arg225Trp和p.Asp1274Asn突變的個體。?：包括具有兩種預測表型的個體 在380名預測罹患1種MCVD的個體中，342名個體的EHR中有足夠信息來確定疾病的診斷和臨床表現(xiàn)，342名個體中僅有52名（15.2%）得到了相關(guān)的臨床診斷（見圖3和圖4A）。肥厚型心肌病和擴張型心肌病是臨床診斷中最常見的2種疾病（見圖3，圖4A和表2）。然后在預測罹患1種MCVD但未被臨床診斷的342名患者中，剩下的290人通過回顧EHR基于潛在的漏診可能性分為4組：193名不可能（66.6%），50名可能（17.2%），30名疑似（10.3%），和17名確定（5.9%）（圖4B，表2）。 圖4：臨床診斷的個體和有單基因遺傳病風險但未被診斷的個體的基因突變 表2：預測罹患1種單基因遺傳病的個體，其臨床診斷的數(shù)量以及漏診的可能性 總結(jié) 本項目共鑒定出159個致病/可能致病（P/LP）變異；2361名個體至少攜帶1個致病/可能致病變異（G+），其中389名G+個體（占整個隊列的4.5%）預測至少罹患1種MCVD。對預測罹患1種MCVD且有足夠HER數(shù)據(jù)的342名G+個體進行了EHR回顧，結(jié)果顯示有52人得到了相關(guān)的臨床診斷。剩余290名個體被歸類為有MCVD潛在可能的個體，可進一步分為：193名不可能（66.6%），50名可能（17.2%），30名疑似（10.3%），17名確診（5.9%）。將有可能、疑似、確診和已知診斷的個體進行分組，149例被認為患有MCVD。在16名個體中鑒定出新的MCVD致病變異。 結(jié)論 在8574名轉(zhuǎn)診心臟導管術(shù)的患者隊列中，通過全外顯子組測序鑒定出隊列中4.5%的個體攜帶與單基因心血管病相關(guān)的致病/可能致病（P/LP）變異。此外，多達149名（占整個隊列的1.7%）攜帶P/LP變異的患者同時具有提示相關(guān)疾病表型表達的臨床特征；然而，只有35%的患者得到了臨床診斷。這強調(diào)了在臨床背景下對單基因遺傳病的認識不足，且意味著錯過了一個可通過基因篩查來解決的機會。 關(guān)于心血管及相關(guān)檢測的更多介紹，詳見： 《柳葉刀最新研究：肥厚型心肌病新藥Mavacamten的3期臨床試驗結(jié)果前景光明》 參考文獻： Abdulrahim J W , Kwee L C , Alenezi F , et al. Identification of Undetected Monogenic Cardiovascular Disorders. Journal of the American College of Cardiology, 2020, 76(7):797-808.
