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近日，在《Nature Genetics》上發表題為“Genome-wide association analyses identify new Brugada syndrome risk loci and highlight a new mechanism of sodium channel regulation in disease susceptibility”的文章，該文通過全基因組關聯分析（GWAS），發現了Bugada綜合征（Brugada syndrome, BrS）風險相關的新的基因位點，并強調了鈉通道調節疾病易感性的新機制。

Brugada綜合征（BrS）是一種與年輕人猝死相關的心律失常疾病。除了編碼心臟鈉通道Na_V1.5的SCN5A外，易感基因在很大程度上仍然未知。在這項研究中，研究人員進行了全基因組關聯薈萃分析，包括2820例無血緣關系的BrS病例和10001例對照個體，并在12個位點（包括10個新位點）中確定了21個關聯信號。單核苷酸多態性（SNP）-遺傳力評估表明有很強的多基因影響?；?1個易感變異的多基因風險評分分析表明，不同患者亞群中常見風險等位基因的累積貢獻不同，也證明了與普通人群心電特征和疾病的遺傳相關性。心臟轉錄因子基因位點的優勢表明，轉錄調控是BrS發病機制的關鍵特征。此外，對編碼微管正端結合蛋白EB2的MAPRE2基因的功能研究指出，微管相關的轉運作用影響Na_V1.5的表達，這是一種新的潛在分子機制。綜上所述，這些發現拓寬了我們對BrS遺傳結構的理解，并對其分子基礎提供了新的見解。

表1. BrS-GWAS薈萃分析中全基因組顯著關聯信號（P<5×10^-8）的SNP和效應預估

注：a代表條件分析中與BrS相關的變異。

圖1. 特定患者亞群中PRSBR的分布

注：a、攜帶SCN5A罕見致病或可能致病變異（SCN5A⁺；藍色）的BrS病例與未攜帶此類變異（SCN5A^-；紅色）的BrS病例的PRS_BrS分布直方圖。b、出現自發1型BrS心電圖（藍色）的BrS病例與僅在鈉離子通道阻滯劑激發（藥物誘導；紅色）后出現1型BrS心電圖的BrS病例的PRS_BrS分布直方圖。根據21個BrS風險等位基因及其相應的效應大小，計算每個人的PRS_BrS。結果經過logistic回歸后獲得，雙側P值未經多重檢驗校正。報道的P值是指兩組之間PRS_BrS單位的差異。虛線表示每組的平均PRS_BrS。

根據21個風險等位基因及其相應的效應大小，計算了每個個體的多基因風險評分（PRS_BrS）（見圖1）。與沒有此類變異的病例（SCN5A^–）相比，SCN5A⁺病例的平均PRS_BrS較低，這表明SCN5A^–患者中與BrS相關的常見變異的負擔較高，這在其他遺傳性疾病中也同樣顯示。同時，發現Brs多基因易感性與普通人群心電特征和疾病的遺傳具有相關性（見圖2）。

圖2. Brs多基因易感性與常見心血管疾病和特征之間的關系

有多個層面的證據表明，在BrS的發病機制中，會發生傳導減慢和I_Na減少，以及將末端結合蛋白與質膜上的離子通道聯系起來，發現微管功能的調節和隨后的離子通道運輸的改變可能是導致BrS的一種新的分子機制。盡管延長復極的作用與目前關于BrS發病機制的假說不一致，但仍需進一步研究其潛在的分子機制，并對導致觀察到復極異常的離子通道進行深入了解。

首先，本研究確定了總共12個與BrS相關的位點，其中三個位點含有多個關聯信號。其次，SCN5A-SCN10A位點上的8個獨立關聯信號突出了鈉通道功能降低在BrS易感性中的首要作用，而包含心臟轉錄因子基因的8個位點則指出轉錄調控是BrS發病機制的關鍵特征。第三，MAPRE2的功能研究支持通過微管網絡調節Na_V1.5是BrS發病的新機制。第四，使用英國生物庫的分析強調了BrS和一般人群中的心電特征以及常見疾病之間的遺傳重疊。最后，根據PRS分析，不同BrS患者的疾病閾值是通過罕見SCN5A變異、常見風險等位基因和鈉通道阻斷的不同貢獻而達到的。綜上所述，這些發現拓寬了我們對BrS遺傳結構的理解，并對其分子基礎提供了新的見解。