摘要：“個體化醫療”為腫瘤學帶來了重大變革，但在實體瘤領域的成功案例分布并不均衡。眾所周知，肺腺癌和黑色素瘤的臨床預后已經發生了深刻的改變，然而，由于遺傳學和生物學的差異，其他類型的實體瘤如結腸癌和卵巢癌等的預后仍然不佳。
卵巢癌的首個靶向治療藥物是PARP抑制劑。2019年12月，NEJM發表了奧拉帕利（olaparib）、尼拉帕利（niraparib）和維利帕利（veliparib）3種PARP抑制劑的三項臨床試驗結果，研究顯示，3種PARP抑制劑用于晚期卵巢癌的一線維持治療（即卵巢癌手術和鉑-紫杉醇聯合化療后的維持治療）能顯著改善患者的無進展生存期（PFS）。這3項試驗結果使高級別漿液性卵巢癌的分類和治療形成了更加合理的模型。表面上看，3項試驗都證實了將漿液性癌和子宮內膜樣癌與卵巢透明細胞癌和黏液性癌分開治療的重要性。
臨床試驗結果小結
在PRIMA、VELIA、PAOLA-1試驗中，入組患者包括生物學各異的漿液性癌，三項研究關鍵亞組的臨床結局非常相似。這三個亞組患者的分子特征包括：1）攜帶BRCA1或BRCA2的胚系突變（BRCAm）；2）通過Myriad Genetics 的myChoice檢測HRD評分高（HRD陽性），表明DNA修復功能缺陷；以及3）HRD分數均低于臨界值（no-HRD，即HRD陰性）。盡管納入人群和研究設計不同，三組人群均可從各自的PARP抑制劑方案中獲益（即PFS顯著改善）。
在攜帶BRCAm的晚期卵巢癌患者中，3種PARP抑制劑都與復發延遲相關，這部分患者在試驗中具有較高的代表性。此外，在HRD陽性隊列中，除BRCAm以外的其他同源重組缺陷患者的PFS明顯延長，而HRD陰性隊列在后期分析中幾乎沒有獲益（見Table 1）。由于PARP抑制劑具有骨髓抑制等副作用且治療費用高，通過分子檢測篩選出PARP抑制劑治療的獲益人群是非常必要的。
PRIMA試驗：評估niraparib單藥一線維持治療的療效和安全性
PRIMA（PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012）試驗中，納入新診斷的晚期（FIGO Ⅲ-Ⅳ期）高級別漿液性或子宮內膜樣卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者（不限定BRCA突變狀態），入組患者已接受含鉑類的起始化療并獲得完全或部分緩解（CR/PR），在手術和6至9個化療周期后入組，接受化療時病情惡化且未完成初始治療的患者不入組。按照2：1隨機接受niraparib或安慰劑維持治療。主要終點是HRD陽性患者（myChoice檢測cutoff分數≥42）和總人群的PFS。結果顯示，在總人群中，niraparib組的PFS較對照組延長（13.8個月vs. 8.2個月），疾病進展和死亡風險降低了38%（P<0.0001）。在HRD陽性的患者中，niraparib維持治療的中位PFS達到21.9個月，對照組為10.4個月，疾病進展風險降低57%（P<0.001），上述數據再次驗證了niraparib用于卵巢癌維持治療的顯著療效。然而，BRCAm人群（22.1個月vs. 10.9個月）和HRD陽性人群（21.9個月vs. 10.4個月）的獲益大相徑庭。此外，相比對照組而言，HRD陰性組的PFS僅延長了2.7個月（8.1 vs. 5.4）。盡管該差異有統計學意義，關于PAPP抑制劑對于HRD陰性患者的療效，還需要有更多的研究和進一步的數據來證實。
VELIA試驗：評估veliparib聯合化療一線治療及維持治療的臨床獲益
在VELIA（VELIA/GOG-3005）試驗中，納入FIGO III-IV期卵巢、輸卵管或原發性腹膜來源的高級別漿液性癌（HGSC）患者，入組患者既往均未接受任何治療，按照1:1:1隨機分配至三組，第1組給予6周期的卡鉑/紫杉醇化療，第2組給予6周期的veliparib（150mg bid.）+卡鉑/紫杉醇聯合治療，第3組給予6周期的veliparib+卡鉑/紫杉醇聯合治療后，繼續給予30周期的veliparib（400mg bid.）維持治療。約2/3的患者進行了初次手術，其中大多數患者術后無肉眼可見病灶，而31％的患者接受了間隔減瘤術，取得了類似療效。該模型患者入組時的預后比PRIMA試驗中的患者預后好，但只有完成初始治療的患者才能進入維持階段。HRD陽性組的納入條件是cutoff≥33。在總人群中，veliparib維持治療的中位PFS比安慰劑更長（23.5個月vs. 17.3個月），疾病進展和死亡風險降低了32%（P<0.001）。BRCAm亞組（34.7個月vs. 22.0個月）和HRD陽性組（31.9個月vs. 20.5個月）的PFS獲益更顯著。在HRD陰性組中，veliparib維持治療組和安慰劑組的中位PFS分別為15.0個月 vs. 11.5個月（HR 0.81；95% CI 0.60至1.09）。值得注意的是，VELIA試驗不包括標準化療后接受veliparib維持治療的人群，而PAOLA-1和PRIMA試驗均包含。此外，VELIA的PFS是從開始含鉑化療時計算，而PAOLA-1和PRIMA則是含鉑化療結束后隨機入組時開始計算。
PAOLA-1試驗：評估olaparib聯合貝伐珠單抗維持治療的臨床獲益
在PAOLA-1（PAOLA-1/ENGOT-ov25）試驗中，納入新診斷的FIGO Ⅲ-Ⅳ期，高級別漿液性或子宮內膜樣卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者，入組患者已接受鉑類為基礎的化療和貝伐珠單抗的初始治療，并獲得CR/PR，按照2:1隨機接受olaparib聯合貝伐珠單抗或貝伐珠單抗單藥維持治療。無論手術情況如何，對鉑-紫杉醇聯合化療和貝伐珠單抗的一線治療有反應的患者都符合入組條件。2/3的患者接受olaparib聯合貝伐珠單抗的維持治療，其余為貝伐珠單抗單藥維持治療。PAOLA-1試驗的患者入組時的預后比PRIMA試驗的患者好。與貝伐珠單抗單藥組相比，olaparib聯合貝伐珠單抗維持治療可使患者的中位PFS延長（22.1個月vs. 16.6個月），疾病進展和死亡風險降低41%（P<0.0001）。與PRIMA試驗類似，olaparib聯合貝伐珠單抗的患者中，BRCAm亞組（37.2個月vs. 21.7個月）和HRD陽性亞組（HRD得分≥42或BRCAm，37.2個月vs. 17.7個月）的臨床獲益更顯著，而HRD陰性組無獲益（16.6個月vs. 16.2個月）。
值得一提的是，上述三項臨床試驗都進行了HRD檢測。FDA已批準Myriad myChoice CDx test作為篩選使用尼拉帕利（Niraparib）的伴隨診斷方法。在niraparib單藥維持治療的試驗中，通過myChoice檢測HRD評分≥42的患者能從PARP抑制劑的維持治療中獲益，但在VELIA試驗中HRD陽性組cutoff≥33時同樣獲益。如果PARP抑制劑的療效與HRD評分成正比，將HRD的cutoff評分從42降至33可能會減少假陰性的比例，但同時可能減弱HRD陽性組和HRD陰性組接受PARP抑制劑治療的PFS獲益結果。因此，在PRIMA和PAOLA-1試驗中，cutoff值33可能降低或消除PARP抑制劑的臨床獲益。
結論：綜上，盡管三項試驗之間的差異很大，毋庸置疑的是，PARP抑制劑可顯著改善晚期卵巢癌患者（總人群）的PFS。首先，BRCAm患者通常都能（但并非總是）從PARP抑制劑的維持治療中獲益，這與先前在治療后期開始的類似研究報道一致。第二，對于非BRCA突變患者，其臨床獲益取決于是否存在高HRD評分，具體的臨界值尚待確定。此外，需要注意的是，PFS并不總是與卵巢癌患者的總生存期（OS）獲益相關，上述三項試驗目前都沒有OS的有效數據。當前，我們應根據患者的BRCA突變狀態和有效的HRD評分對所有計劃使用PARR抑制劑（包括聯合貝伐珠單抗）進行維持治療的卵巢癌病例進行評估，對HRD評分較低的患者應權衡利弊。
參考文獻：
Longo DL. Personalized Medicine for Primary Treatment of Serous Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019 Dec 19.
