一些專業協會已經發布了體細胞變異臨床解釋的指南，專門針對診斷、預后和治療的意義。盡管這些指南包含了可用于確定變異致癌性的數據類型（如人群頻率、功能以及計算機數據或體細胞頻率），但沒有提供一套直接的、系統的、全面的標準和規則來對體細胞變異的致癌性進行分類。近期，臨床基因組資源中心（Clinical Genome Resource，ClinGen）、癌癥基因組聯盟（Cancer Genomics Consortium，CGC）和癌癥變異解釋協會（Variant Interpretation for Cancer Consortium，VICC）發布了一種標準操作程序（SOP），用于對體細胞變異的致癌性進行分類，旨在提高體細胞變異分類的一致性。
文中描述了使用嚴格和全面的程序對癌癥中體細胞序列變異的致癌性分類的標準和指南的發展。為了提高體細胞變異分類的一致性，定義了在腫瘤疾病背景下變異的致病性。致癌性或良性作用的證據分為非常強、強、中等和支持。Tavtigian等人研究的積分系統被用于合成證據對體細胞變異的致癌性進行分類。變異類型可分為以下幾種：致癌（Oncogenic），可能致癌（Likely Oncogenic），意義未明（Variant of Uncertain Significance, VUS），可能良性（Likely Benign），和良性（Benign）。圖1提供了證據框架的總體概述。
圖1 體細胞標準操作程序（SOP）證據框架概述（未列出所有標準）
注：MAF，次要等位基因頻率。
基于該標準操作程序（SOP），體細胞單核苷酸變異（SNV）和小片段插入/缺失可以歸入5類中（致癌性、可能致癌性、意義未明的變異[VUS]、可能良性和良性）的1類，有助于進一步的臨床解釋。該SOP將變異的分類范圍從具有公認致癌性的變異擴展到可使用該SOP進行分類且以前不適合臨床解釋的變異，提高了臨床實踐中體細胞變異致癌性報告的一致性和全面性。
本SOP旨在與AMP/ASCO/CAP類型的體細胞指南一起用于臨床可操作性評估。圖2描述了AMP/ASCO/CAP體細胞指南分層。致癌性可以與這些指南評估的臨床可操作性一起報道，為決策過程提供信息。
圖2 體細胞變異分類和解釋的遞進過程
注：AMP，分子病理學學會；ASCO，美國臨床腫瘤學會；CAP，美國病理學家學院；ESCAT，歐洲醫學腫瘤學會分子靶點臨床可行性量表；EMSO，歐洲醫學腫瘤學學會；SOP，標準操作程序。
從臨床角度來看，預測該SOP的主要實際益處是用于不直接符合AMP/ASCO/CAP指南指定為I級的體細胞突變。對于沒有直接列在FDA批準或實踐指南中的體細胞錯義變異，基于SOP的致癌性分類可能為將這些變異劃分為III級（VUS）、IV級（良性）或潛在的I級或II級提供了依據。這種評估可能進一步取決于腫瘤類型、腫瘤DNA中野生型等位基因的缺失（對于TSGs）以及相關的批準和/或實踐指南。
總之，文中提供了一個標準化和普遍適用的框架和操作程序，對體細胞變異的致癌性進行分類，這是臨床變異解釋的組成部分，協調了變異致癌性的報告，并支持臨床試驗內外的臨床決策。
參考文獻
Horak P, Griffith M, Danos AM, et al. Standards for the classification of pathogenicity of somatic variants in cancer (oncogenicity): Joint recommendations of Clinical Genome Resource (ClinGen), Cancer Genomics Consortium (CGC), and Variant Interpretation for Cancer Consortium (VICC). Genet Med. 2022 Jan 28:S1098-3600(22)00001-6.
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