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最近，《Science》雜志上發表了一篇題為《Pathogenic variants damage cell composition and single cell transcription in cardiomyopathies》的文章，研究人員采用單細胞核轉錄組測序（snRNAseq）對健康人和心力衰竭患者的心室組織進行分析，闡明了擴張型心肌病（DCM）和致心律失常性心肌病（ACM）的細胞類型和狀態、分子信號和細胞間通信的特征，同時表明導致心力衰竭的細胞和分子結構在不同基因型之間既有相同又有不同，為未來研究和疾病干預提供了候選治療靶點，對改進和個性化治療心肌病和心力衰竭具有重要意義。

心力衰竭是一種發生率非常高的疾病，全世界約有2300萬人受其影響。心力衰竭可以出現在各種各樣的心血管疾病中，初始病因并不能指導心力衰竭治療，通常需要機械干預和心臟移植。最近研究人員應用snRNAseq轉錄分析來說明健康人的細胞分子組成的特征，為評估與疾病相關的變化提供了新標準。此外，還發現了引起DCM和ACM的致病變異與心力衰竭的高發生率相關，為評估基因型是否影響心力衰竭途徑提供直接依據。

目前仍然缺乏與心力衰竭疾病相關的共有和不同分子及途經的識別系統，只有明確分子致病機理，才能為臨床開發出有效的治療方法。因此研究人員對18名健康人和61例心力衰竭患者的心室組織進行了snRNAseq，對DCM基因（LMNA，RBM20和TTN）的致病變異、ACM基因（PKP2）的致病變異和無致病變異的多個樣本進行重點分析，描述了基因型分層和常見心力衰竭反應的特征（圖1）。

圖1：單細胞核水平心力衰竭的基因型分層分析

·在左、右病變心室和健康心室分離的881081個細胞核中，確定了10種主要的細胞類型和71種不同的轉錄狀態；DCM和ACM組織顯示心肌細胞明顯減少，內皮細胞和免疫細胞增加。在病變的心臟中，纖維化范圍擴大，但成纖維細胞并沒有增加，而轉錄狀態卻發生了改變，這表明細胞外基質的重構被激活；通過單分子熒光原位雜交驗證，基因型分層分析僅在攜帶致病變異的心臟之間發現了多個共有的轉錄變化，在DCM、ACM基因型的個體和亞群中具有獨特性。

·通過對所有細胞受體和配體的表達分析，觀察到細胞間信號和通信的變化，如LMNA心臟中內皮素信號傳導的增加、PKP2心臟中的腫瘤壞死因子的增加等。同時在DCM相關性研究中也鑒定出表達共同多態性基因的特定心臟細胞譜系。

·基于基因型豐富的轉錄本和細胞狀態，研究人員開發出一種用于基因型多項分類的Graph Attention Network（GAT網絡）。該網絡可以高度預測心臟樣本的基因型，從而更加印證了結論——基因型可以激活特定的心力衰竭途徑。

研究人員采用人類心室樣本的snRNAseq闡明了DCM和ACM的細胞類型和狀態、分子信號和細胞間通信的特征，表明導致心力衰竭的細胞和分子結構在不同基因型之間既有相同又有不同，為未來的研究和疾病干預提供了候選治療靶點，對改進和個性化治療心肌病和心力衰竭具有重要意義。