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亮點

★急性心肌炎（AM）是某些病毒感染后心臟功能不全的重要原因，以前與遺傳宿主易感性有關。

★比較AM患者與性別和血統匹配的心臟健康對照組之間與心肌細胞結構和功能相關的基因測序數據。

★據推測，在這些基因中，16%的AM病例中發現了有害變異（DVs），這與病毒易感性有關。

★已知基因是典型的與心肌病或心臟受累的神經肌肉疾病相關的基因，提示有共同的機制途徑。

★在有和無DV的AM受試者中其表型（包括結果）相似，因此有必要進行基因檢測以發現該亞型并告知在親屬中的患病風險。

   背景介紹

炎癥性疾病急性心肌炎（AM）長期以來被認為是針對心肌的感染性、毒性或自身免疫反應的不幸和隨機后果。致病微生物最常受到牽連，通常涉及流行的病毒（如腺病毒等），這些病毒在大多數人中只引起簡單的上呼吸道感染，然而發生在AM的人群中，可能導致心臟性猝死或永久性心力衰竭。隨后，一些研究發現將AM視為一種人類遺傳性疾病，與心臟肌病有基因重疊。

   研究方法

AM受試者的數據被納入研究：AM1（J.T.）、AM2（K.K.）、AM3（M.B.，I.K.，K.K.）。AM1病例是根據1991-2000年期間招募的檢測數據，且臨床診斷為AM的成人和兒童。AM2和AM3病例為臨床疑似病毒性心肌炎的受試者，分別在2015-2017年和1997-2013年期間招募，且AM經免疫組織學標準證實。

使用與心肌細胞結構和功能相關的93個基因的靶向基因panel（TGP）對所有病例受試者的基因組DNA進行下一代測序，包括原發性心肌病（CMPs）的致病基因和已確定心臟受累的神經肌肉疾病（NMD）的致病基因。

   研究結果

16.2%的AM病例（AM1、AM2和AM3病例分別為19.2%、11.1%和31.6%）發現了DVs（見表1），而所有對照組的DVs檢出率為7.2%（各匹配的對照組的DVs檢出率分別為5.6%、7.6%和7.9%）。總之，13例兒童（23.1%）AM病例中的3例、以及104例成人（15.4%）AM病例中的16例，被確診為患有此病且攜帶≥1 DV（P=0.44）。19例DV+病例中有17例攜帶單等位基因變異，而另外2例（均為兒童）攜帶多等位基因變異。男性和女性受試者的DV發生率相似（分別為18.4%和15%；P=0.80）。在DV+組（40歲；范圍為1.5-62歲）和DV?組（43歲；范圍為1.1-78.0歲）（P=0.50）的中位年齡無差異。

表1 在AM受試者中推定的有害變異

在AM患者中，93個基因的靶向基因panel（TGP）中有13個基因發現了DVs。在3名、2名和7名AM受試者的DSP（n=3）、DYSF（n=2）和TTN（n=8）中分別發現了有害變異。來自AM3的兩名受試者均攜帶TTN基因變異（c.38004delA），隨后確定為兄弟姐妹。傳統上與13個AM基因相關的孟德爾表型為致心律失常性心肌病（ACM）（n=2，15.4%）、擴張型心肌病（DCM）（n=4，30.8%）和神經肌肉疾病（NMD）（n=8，61.5%），已知多個基因在這些表型上重疊（見圖1）。

圖1. AM基因和傳統相關表型

   結論

與性別和血統匹配的對照組相比，AM患者富含與心肌細胞結構和功能相關的基因中推定的有害變異。有或無遺傳影響的AM患者的臨床結局相似，突出了基因檢測在鑒別基因型陽性病例和家庭級聯篩查方面的價值。

   編輯評論

本文研究結果受到具有西歐血統的相對同質的受試者群體的限制。未來的研究應該整合影響感染性和非感染性心肌炎易感性的基因-環境相互作用，包括營養因素。研究結果有望導致深入研究DVs對免疫反應類型、嚴重程度和結果的影響，包括左心室功能恢復的可能性和復發性心肌炎的風險。